解锁慢性乙肝功能性治愈密钥：揭秘主打药物的奥秘

前言

随着国内外对CHB治疗研究的逐步深入和治疗经验的日趋富积、新的研究数据不断披露并被重视，2022版《慢性乙型肝炎防治指南》对CHB的抗HBV治疗标准已远滞后于临床需求，不做调整已无法达到WHO提出来的2023年消除肝炎的任务要求。因此，国内关于CHB治疗适应症的权威经验与专家共识一再出炉并不断被更新，不像过去修订CHB防治指南那样历经4~5年更新一次。

尤其是有关功能性治愈的理念提出几年来，随着众多研究数据的不断披露，登顶成功达到完美停药者的范例，受到越来越多CHB病友的关注与效仿。本文就实现临床治愈主要药物的某些相关新应用与认知介绍如下。

一线抗HBV药物NAs力有不逮

2022年新版的《慢性乙型肝炎防治指南》在原来恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯、富马酸丙酚替诺福韦(TAF)的基础上新增了国产的上市明星药物艾米替诺福韦(TMF)抗病毒，使得一线抗HBV的核苷酸类似物（NAs）达到4种。

尽管它们抑制HBV-DNA作用强烈，用药后可使病毒很快阴转，但依然不能终结CHB，因此上市时间更早的长效干扰素（PEG-IFN）在CHB中的临床应用探索研究一直未曾停歇，包括单独应用或与NAs联合使用及序贯用药。

NAs与干扰素的治疗特点

NAs使用方便且耐受性良好，目前CHB有80%以上者应用NAs，作为逆转录酶抑制剂，NAs可强效抑制HBV复制，然而四种一线NAs均不能直接抑制HBV cccDNA，从而无法有效抑制HBsAg等病毒蛋白的表达。尽管长期NAs治疗HBV cccDNA和HBsAg水平会逐渐下降，但HBsAg阴转率仅0～3%，且NAs治疗难以获得持久的免疫学控制，停药后复发率高，因此绝大多数患者需要长期甚至终身服用。

干扰素（IFN）具有免疫调节和抗病毒的双重作用，可通过增强HBV前基因组RNA（pgRNA）和核心颗粒的降解，或通过对HBVcccDNA的表观遗传修饰来抑制HBV转录并减少病毒蛋白如HBsAg的表达。与NAs相比，干扰素疗程有限，血清学应答较高且应答更持久，但干扰素单独使用仅在部分患者中有效，且耐受性相对较差。如PEGIFN单药治疗HBsAg的阴转率仅约3%～7%。

迄今尚缺乏可清除HBVcccDNA和整合的HBV-DNA药物，只有打破免疫耐受状态使机体产生有效的固有和适应性抗HBV免疫应答，才能真正达到完全控制病毒复制甚至实现临床治愈的目的。单独应用NAs或PEG-IFN对宿主免疫的影响不同，且对免疫应答的恢复作用有限。目前，NAs和PEG-IFN联合治疗方式主要包括初始联合、序贯联合两种，后者包括NAs换用PEG-IFN和NAs加用PEG-IFN。

关于CHB的临床治愈

CHB的所谓“临床治愈”即为“功能性治愈”。其概念最早由2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》首次提出，即CHB患者经抗病毒治疗停药后，仍存在持续的病毒学应答，表现为肝功能恢复、HBV-DNA持续检测不到和HBeAg阴转/出现抗-HBe，血清HBsAg阴性/抗-HBs转阳，肝内残留的HBV cccDNA可能还持续存在，肝脏炎症缓解和肝组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降低。

2010年我国开始对CHB功能性治愈进行初步探索，2017年~2018年，这一临床治愈理念得到国际公认，2019年~2021年，功能性治愈进入快速发展、深入发展阶段，2022年，新版《慢性乙型肝炎防治指南》发布，其中要求对部分适合条件者，应追求临床治愈；推荐NAs经治优势患者加PEG-IFN追求临床治愈。

此后我国CHB临床治愈开始扩大抗HBV治疗人群，拓展临床治愈群体。目前，临床治愈已成为国内外最新指南推荐的理想治疗目标。通常CHB患者通过自发或NAs治疗后获得HBsAg清除而达到功能性治愈的概率极低，约0~5%。而PEG-IFN作为迄今欧美、亚太及中国指南推荐的一线药物，应用后使CHB获得临床治愈的概率更大，也是降低肝癌风险最有效的手段，这已形成了全球的共识，一般推荐与NAs联合或序贯应用，除儿童外，CHB初治者单独应用PEG-IFN的几率较少。

如对从未接受过抗病毒治疗的初治的“大三阳”患者，不推荐PEG-IFN作为首选，因他们通常HBV-DNA载量和HBsAg水平很高，接受干扰素治疗后的总体效果非常有限；对初治的“小三阳”者，尽管他们的总体HBV-DNA水平和外周血HBsAg均不高，总体效果亦颇有限，故均非干扰素用药的优选对象。一般治疗前HBsAg水平越低，用PEG-IFN的疗效越高，但临床若将治疗的阈值界定过低，势必使适宜群体减少，经大量的临床研究，目前认为HBsAg<1500IU/ml者较为适宜，我国开展的“珠峰项目”显示，在此阈值者可有32.8%完全达标，其中治疗后12周复查，HBsAg水平较治疗前下降68%以上或24周后下降90%以上者，则治愈率能提高到六成。

PEGIFN的治疗成果

PEG-IFN具有直接抗病毒和免疫调节双重作用机制，可实现对HBV的持久免疫控制，加速血液和肝内病毒抗原下降，促进NK细胞增殖。NAs药物能强烈抑制病毒复制，辅助HBV特异性CD8+T细胞功能重建。PEG-IFN联合NAs药物有助于免疫应答重建。

一项纳入了57项研究的荟萃分析，共258744例HBsAg阳性患者的用药结果显示，共有24.4%取得HBsAg清除。将HBsAg清除者和未清除者分组，观察HBsAg清除情况在HCC发生中的差别及肝硬化、肝脏失代偿事件、全因死亡率和肝脏相关死亡率的差别，结果显示两组发生HCC的比例分别0.84%和3.14%，发生肝硬化的比例为2.95%和8.18%，发生肝脏失代偿的比例分别为0.31%和2.53%，肝脏相关死亡的比例分别为0.04%，和1.89%，表明HBsAg清除后，多项疾病相关风险明显降低。

另一项荟萃分析显示，非活动性HBsAg携带状态患者接受PEG-IFN治疗48周的HBsAg清除率达47%，并且基线HBsAg水平越低，HBsAg清除率越高，随着PEG-IFN治疗疗程的延长，HBsAg清除率更高。

而2020年AASLD年会报告的一项NAs治疗CHB患者的国际、多中心、真实世界长期随访研究，ETV、TDF单药治疗的初治CHB患者，观察长达10年的HBsAg清除率显示，累积HBsAg清除率仅为2.29%。

“珠峰项目”纳入NAs治疗＞1年、HBsAg≤1500IU/ml、HBeAg阴性且HBV-DNA＜100IU/ml的CHB患者，序贯/联合PEG-IFN治疗48~96周。3.5年阶段性分析中纳入分析的3988例结果显示，48周HBsAg清除率达33.2%，48周未获得HBsAg清除的人群中有66.6%达到HBsAg＜100IU/ml。该结果表明，NAs经治优势患者序贯/联合PEGIFN可显著提升临床治愈率。对起始疗效佳、但在随后的治疗中疗效不能延续者，通过间歇治疗最终使患者实现HBsAg消失，提高慢乙肝患者临床治愈的机会。