PLOS BIOL：是什么加大了人类生孩子的难度？生殖补偿被“自私”的基因利用了

导读：

尽管人类已经历了数十万年的进化过程，但生育一个孩子还是相对困难。大约一半的受精卵在妊娠的初期就夭亡了，甚至从未有人知道它们曾来过。即使是那些被诊断为怀孕的幸存胚胎，大多会在几周后自发性流产——非常普遍，也令人痛心。近日，一项来自巴斯大学米尔纳进化中心的研究，解释了为什么大多数人类胚胎很早就夭亡了，而鱼类的胚胎却不会发生类似情况。此研究成果或对不孕症的治疗产生新启示。

人类非整倍体的进化之谜

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人类的生殖是非常“浪费”的，“非整倍体”（aneuploidy）需为此负很大的责任。

很多人类胚胎的染色体数量是错误的，不是多一条（47条），就是少一条（45条）。这些错误通常发生在卵子的形成过程中——事实上，在分裂形成卵子前，超过70%的卵母细胞就已经是非整倍体了。在进入子宫着床前，约有30%至60%的人类胚胎是非整倍体；它们中的大部分甚至来不及被诊断为怀孕，就夭折了。在确诊为怀孕的案例中，由非整倍体导致的自发性流产，占比高达35%。上述由非整倍体引发的子宫内高死亡率，导致只有0.4%的常染色体三体性（autosomal trisomy）胚胎生长至足月；这些胚胎表现为唐氏综合征（chr 21）、爱德华氏综合症（chr 18）、巴陶氏综合症（chr13）。在这些胚胎中，约有49%至87%在子宫内、或出生后不久、或断奶前死亡。

那么，为什么染色体的多一或少一在人类胚胎中如此普遍，又如此致命呢？从进化的角度，我们应该怎样来理解非整倍体的高发生率及相关胚胎早期死亡？

近日，一项来自英国巴斯大学米尔纳进化中心（Milner Center for Evolution）的研究探索了这个谜团的答案。其研究论文于7月5日发表于PLOS Biology期刊。

https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3001671

谜团的一半答案——

母系减数分裂I期和着丝粒驱动

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染色体不分离现象（Nondisjunction）导致的偏差可能是一个线索。在精子中，出现非整倍体的概率仅为1%至4%；而在母系减数分裂（Maternal Meiosis）过程中，非整倍体出现的概率为30%至70%——且大部分出现在减数分裂I期

（Maternal Meiosis I, MMI）。

母系减数分裂I期（MMI）很容易受到突变的影响——突变可以“自私地”潜入超过50%的卵子中，摧毁伴侣染色体（Partner Chromosome），这一过程也被称为着丝粒驱动（Centromeric Drive）。因MMI特殊的构造，着丝粒的突变很容易产生，进而增加其在杂合子中的传播速率，并在人群中广泛传播。因而，从某种程度上看，“自私”的突变被认为和非整倍体有关，但该联结通常是模糊的。故研究者认为，母系减数分裂（MMI）的不稳定性可能只是非整倍体谜团的一半答案。

生殖补偿及其对哺乳动物繁殖的重大影响

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对于每次孕育多个胚胎的哺乳动物来说，如果一个胚胎死亡了，其他幸存的兄弟姐妹就可以得到更多的母体资源供给，变得更健康。从这点来看，幸存者拥有更健康的状态是对不幸夭亡胚胎的“部分补偿”——虽然胚胎成活个数减少了，但幸存胚胎的健康状态却提高了。当每次怀孕只孕育一个胚胎时（常见于人类），如果此胚胎注定会死亡，对母体来说也是一种“资源节约”——自然选择偏向尽早结束此胚胎生命，使得母体能把资源和时间投入到下一个后代孕育中。

人类孪生数据为这种生殖补偿作用提供了量化参考——人类单胎的重量平均为3296克，而双胞胎每个重量平均为2336克，前者比后者重了40%。因此，在其他条件都相同的条件下，若双胞胎中有一个胚胎过早死亡了，会实现70%的生殖补偿，而并非通常预想的50%。

重要的是，哺乳动物的生育供应是相对连续的，这意味着当一个胚胎死去时，母体可以重新将资源定向，以便为下一次孕育做好准备。在所有物种中，具有宫内护理和产后断奶功能的哺乳动物具有最大的生殖代偿潜力。与哺乳动物相反的极点是鱼类——卵子在体外受精，并立即被释放进入大量水体中（幼鱼没有父母亲的照护，幼鱼之间不存在资源竞争）。鱼类胚胎的死亡，对现在及将来的兄弟姐妹没有任何影响。

研究者认为，这种存在于哺乳动物中的生殖补偿，使得我们人类非常容易遭受“自私”着丝粒的影响，也增加了非整倍体几率——因为这种生殖补偿能够重新定向母体资源，而“自私”的着丝粒正是受惠者。

参考资料：

https://phys.org/news/2022-07-hard-humans-baby.html

https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3001671

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。