Blood：Hippo激酶缺失通过慢性激活固有免疫促进del（20q）相关性恶性血液病的进展
2019-08-25 MedSci MedSci原创
染色体20q或del(20q)杂合缺失是恶性血液病中常见的细胞遗传学异常。但迄今为止，在del(20q)常见缺失区域中，对导致疾病发展的基因鉴定仍举步维艰。通过评估患者的基因表达，Stoner等人发现STK4(编码Hippo激酶MST1)是一种20q基因，在骨髓增生异常综合征(MDS)和骨髓增生性肿瘤(MPN)中，其表达低于单倍剂量不足。小鼠造血特异性基因失活提示Hippo激酶丢失可引起脾肿大、血
染色体20q或del(20q)杂合缺失是恶性血液病中常见的细胞遗传学异常。但迄今为止，在del(20q)常见缺失区域中，对导致疾病发展的基因鉴定仍举步维艰。
通过评估患者的基因表达，Stoner等人发现STK4(编码Hippo激酶MST1)是一种20q基因，在骨髓增生异常综合征(MDS)和骨髓增生性肿瘤(MPN)中，其表达低于单倍剂量不足。
小鼠造血特异性基因失活提示Hippo激酶丢失可引起脾肿大、血小板减少、巨核细胞发育不良和慢性粒细胞增多症；与携带del（20q）的患者所观察到的表型非常相似。在JAK2-V617F模型中，Hippo激酶杂合失活导致致命性骨髓纤维化加速发展，再现了MPN疾病的不良进展，并揭示了这两个分子事件之间的一种新的遗传相作。
血清蛋白质定量分析显示，小鼠骨髓纤维化转化与JAK2-V617F和Hippo激酶失活对先天免疫相关促炎细胞因子（包括IL-1β和IL-6）产生的协同作用有关。
机制上，在人类髓系细胞中，MST1与IRAK1的相互作用和shRNA介导的敲除足以增加IRAK1依赖的NF-κB的先天免疫激活。与此一致的是，用一种小分子IRAK1/4抑制剂治疗可挽救JAK2-V617F MPN模型的IL-1β异常升高。
综上所述。本研究表明Hippo激酶MST1 (STK4)在del(20q)相关性血液恶性肿瘤的生理过程中具有重要作用，并揭示了MPN不良进展的一个新的分子基础，这或可通过抑制IRAK1而得到治疗。
原始出处：
Samuel A. Stoner， et al.Hippo Kinase Loss Contributes to Del(20q) Hematologic Malignancies through Chronic Innate Immune Activation.Blood 2019 ：blood.2019000170； doi： https：//doi.org/10.1182/blood.2019000170
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