中山大学，最新Science大子刊，把冷肿瘤“烧”成热肿瘤！

结直肠癌（CRC）是全球第三大常见恶性肿瘤，尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）为部分患者带来希望，但95%的pMMR（错配修复功能正常）型CRC因突变负荷低、免疫微环境抑制而表现出对ICIs天然耐药。当前研究聚焦于如何重塑肿瘤免疫微环境以克服耐药，其中DNA修复系统与免疫逃逸的关联日益受到关注。SIRT2作为一种调控基因组稳定性的去乙酰化酶，其在CRC免疫调节中的作用尚不明确，亟需系统解析其机制并探索其作为治疗靶点的潜力。

中山大学杨孜欢等研究人员系统阐明了SIRT2通过去乙酰化稳定MLH1、抑制DNA损伤-cGAS-STING通路并削弱CD8⁺ T细胞浸润的机制。在此基础上，他们证明AGK2抑制剂可将pMMR结直肠癌的“冷”肿瘤微环境转化为“热”状态，并协同抗PD-1治疗实现显著肿瘤消退。相关内容以“Targeting SIRT2 induces MLH1 deficiency and boosts antitumor immunity in preclinical colorectal cancer models”为题发表在《Science Translational Medicine》。

【主要内容】

图1低SIRT2表达与免疫活跃型结直肠癌相关

通过对95例CRC患者的蛋白组学分析发现，低SIRT2表达显著富集于非转移性肿瘤，且与更强的IFN应答、CD8⁺ T细胞浸润和更好的预后相关；尤其在pMMR-CRC中，SIRT2低表达伴随CD8⁺GZMB⁺/PD-1⁺细胞增多，提示SIRT2是调控免疫微环境的关键因子。

图2抑制SIRT2增强CD8⁺ T细胞功能与肿瘤控制

在CT26小鼠模型中，SIRT2敲除或AGK2抑制剂处理显著增强CD8⁺ T细胞的迁移、增殖、杀伤活性及GZMB/IFN-γ表达；免疫健全小鼠中肿瘤抑制更明显，证实SIRT2通过免疫机制调控肿瘤进展。

图3SIRT2通过去乙酰化稳定MLH1蛋白

机制上，SIRT2与MLH1直接结合并去乙酰化其K402/K443/K461位点，阻止其泛素化降解；突变这些位点模拟去乙酰化可稳定MLH1，表明SIRT2通过翻译后修饰调控MLH1蛋白稳定性。

图4SIRT2抑制诱导DNA损伤并激活cGAS-STING通路

SIRT2敲除或AGK2处理升高DNA损伤标志物pH2AX和胞质dsDNA，激活cGAS-STING通路（pTBK1/pSTING/pIRF3），上调IFN-β、CCL5等免疫因子，促进CD8⁺ T细胞浸润，且CCL5中和抗体可逆转该效应。

图5AGK2重塑肿瘤免疫微环境并增强CD8⁺ T细胞浸润

AGK2处理显著抑制原位/皮下CRC生长，增加肿瘤内CD8⁺ T细胞及GZMB⁺/IFN-γ⁺/PD-1⁺亚群，激活IFN、抗原呈递及细胞杀伤通路，并减少免疫抑制细胞，证实其系统性免疫调节作用。

图6AGK2诱导新抗原产生并建立长期免疫记忆

AGK2处理通过DNA损伤诱导高亲和力新抗原（如Gbp7突变肽LYCTGKSYL），增强MHC-I表达与CD8⁺ T细胞识别；治疗小鼠产生CD44⁺CD62L⁺记忆T细胞，再次挑战肿瘤时完全排斥，证实AGK2可诱导持久抗肿瘤免疫。

图7AGK2联合抗PD-1协同增强pMMR-CRC免疫疗效

在pMMR-CRC类器官与动物模型中，AGK2预处理增强DNA损伤、MHC-I表达及CD8⁺ T细胞杀伤；联合抗PD-1显著抑制肿瘤生长，延长生存，优于单药治疗，表明SIRT2抑制可克服pMMR-CRC免疫治疗耐药。

【全文总结】

本研究通过多组学分析、动物模型及患者来源类器官证实，SIRT2通过去乙酰化稳定MLH1，抑制DNA损伤-cGAS-STING通路激活及CD8⁺ T细胞浸润。靶向抑制SIRT2可破坏MLH1稳定性，诱导DNA损伤与肿瘤新抗原释放，重塑免疫微环境，显著增强抗PD-1疗效，为克服pMMR-CRC免疫治疗耐药提供了新策略与潜在药物AGK2。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adv0766