Lupus Sci Med:外泌素1在确诊和疑似狼疮膜性肾病中的临床意义

膜性肾病是成人肾病综合征最常见的肾脏疾病之一。约10-20%的狼疮肾病(LN)患者表现为纯V级狼疮，也称为狼疮膜性肾病(LMN)，通常表现为大量蛋白尿。与其他类型的LN相比，LMN更为隐匿，发病缓慢;其肾功能相对稳定，预后较好。10年肾脏存活率为72-98%;然而，当伴有增殖性病变(分类为III/IV LN)时，它会明显降低。在临床实践中，非典型MN的疑似LMN通常表现为轻度血尿和/或蛋白尿，血清自身抗体不典型异常，如ANA阳性，但缺乏特异性抗体标记，如Smith (SM)抗体和双链DNA (dsDNA)抗体。最近的报告显示，多种病理结果强烈提示LN的诊断，包括:(1)免疫荧光(IF)对IgG、IgM、IgA、C3和C1q的“满屋”染色;(2) C1q强度高;(3)肾小球外免疫沉积;(4)内皮下和上皮下合并沉积;(5)内皮管网状包涵体的存在。据报道，表现出膜性狼疮病理特征，但没有临床诊断为系统性狼疮(称为狼疮样膜性肾小球肾炎)的患者的肾脏预后介于LMN和特发性膜性肾小球肾炎之间，甚至可能比两者更差。因此，寻求新的生物标志物来指示LMN抗原，并进一步预测LMN的预后。由于Exostosin 1 (EXT1)和EXT2在LMN中表达相似，我们的研究旨在通过比较确诊和疑似LMN中EXT1阳性和阴性组来检测EXT1的表达并探讨其临床意义。

方法:采用免疫组化方法检测67例M型磷脂酶A2受体(PLA2R)阴性和ANA阳性膜性肾病肾组织中EXT1的表达，并将其分为确诊和疑似两组。比较上述两组及EXT1阳性组和EXT1阴性组的临床病理资料。

EXT1阳性、EXT1阴性的LMN和PLA2R阳性MN的光镜、免疫组化(IHC)和电镜(EM)。(A-C)纯类V LN;(D-F) V+III级LN;(G-I) V+IV级LN;(J-L)疑似LMN, EXT1阳性;(M-O)疑似LMN, EXT1阴性;(P-R) PLA2R-阳性MN。(D、G)内皮细胞增殖(H&E, 400×)。

(B, E, H, K)沿GBM和系膜区EXT1阳性表达(IHC, 400×)。(N、Q) EXT1阴性表达(IHC, 400×)。(C, F, I和O)多位点沉积，(L和R)仅上皮下沉积(EM, 2500×)。EXT1, exostosin 1;GBM，肾小球基底膜;LMN，红斑狼疮膜性肾病;LN，狼疮肾病;MN，膜性肾病;磷脂酶A2受体PLA2R。

用免疫荧光法(IF)和免疫电镜法(IEM)检测纯和混合V LN中EXT1-阳性位点。(A, B) IF在纯V LN (A)和混合V LN (B)的多个部位显示EXT1阳性(红色)，包括系膜区(箭头)(IF, 1000×)。(C)以PLA2R为一抗的IF阴性对照(IF, 1000×)。多部位未见明显PLA2R阳性染色(红色)。(D,E) IEM通过免疫金标记在包括系膜区(箭头)在内的多个位置显示EXT1-阳性位点(IEM, 30 000×)。(F)以PLA2R为一抗的IEM阴性对照(IEM, 30 000×)。多部位沉积未见明显免疫金标记。

膜性肾病伴PLA2R阴性和ANA阳性膜性肾病(MN)的队列研究。将MN分为确诊LMN和疑似LMN，并根据EXT1表达情况进一步进行亚分类。

不同组中EXT1沉积部位(A)和强度(B)的比较。* p < 0.05。

确诊与疑似LMN病例中EXT1阳性与阴性的临床资料比较

确诊与疑似LMN病例中EXT1阳性与阴性病理资料的比较

确诊和疑似LMN患者中EXT1阳性和EXT1阴性患者的T治疗反应和结果

整个研究队列中EXT1阳性组和EXT1阴性组完全缓解(CR)累积率的比较。

治疗完全缓解的预测因素的Cox回归分析

结果:肾小球基底膜和系膜区有EXT1表达的确诊LMN患者22例(73.3%)，疑似LMN患者6例(16.2%)，差异有统计学意义(p<0.001)。同时，在确诊的LMN组中，纯V类狼疮性肾炎(LN)的EXT1阳性频率低于混合V类狼疮性肾炎(31.8% vs 68.2%， p=0.007)。确诊和疑似LMN组中EXT1阳性患者的部分临床病理资料与EXT1阴性患者比较差异有统计学意义(p<0.05)。随访数据显示，EXT1阳性组患者治疗后完全缓解的比例更大(p<0.05)。Cox回归分析显示，在整个研究队列中，EXT1阳性与完全缓解显著相关(HR 5.647;95% CI, 1.323 ~ 12.048;p = 0.019)。Kaplan- Meier分析显示，在整个研究队列中，EXT1阳性组的肾病累积缓解率高于EXT1阴性组(p=0.028)。

结论:与EXT1阴性组相比，EXT1阳性组具有更高的活性指数和更好的肾脏预后。由于其与已确诊的LMN相似，最好将EXT1阳性的疑似LMN视为潜在的自身免疫性疾病，并保持密切随访。

原始出处：

Ye T,  Jiang M,  Zeng X,Clinical significance of exostosin 1 in confirmed and suspected lupus membranous nephropathy.Lupus Sci Med 2023 Dec 28;10(2)