论文解读│tsRNA：液体活检领域冉冉升起的新星

液体活检因其非侵入性以及实时分析能力而成为临床实践中的一项重要工具。除了血液这一最常用的液体活检样本来源之外，其他临床样本，如唾液、精液、胸腔积液和尿液等也已被用于液体活检。尽管尿液和唾液等样本包含的生物标志物数量可能少于血液，但它们因其器官特异性仍能为疾病提供有价值的信息。例如，尿液中的生物标志物可能与肾脏或膀胱疾病相关，精液中的生物标志物可能与生殖系统疾病相关。

除了循环肿瘤细胞（CTCs）和循环肿瘤DNA（ctDNA）等潜在的液体活检候选标志物外，越来越多的研究表明，tRNA衍生的小RNA（tsRNAs）在多种疾病中，尤其是癌症中，具有作为生物标志物的潜力。在过去几十年中，越来越多的研究表明，tsRNAs在多种疾病中表达失调，包括神经退行性疾病、代谢紊乱、病毒感染和癌症。值得注意的是，tsRNAs可以在多种体液中被检测到，如精液、血浆、唾液和尿液，并且在体液中表现出极强的稳定性。

南京医科大学蒋峰/许林/毛启星教授团队在本刊发表题为 “Transfer RNA-derived small RNAs (tsRNAs): A rising star in liquid biopsy” 的综述，系统性地总结了血浆、PBMCs、精液、脑脊液、唾液和尿液tsRNAs作为生物标志物的最新研究进展（图1），同时希望为疾病的诊断和治疗策略提供新的见解。

图1 既往临床研究中所报道的血液、精液、唾液、尿液及脑脊液中的tsRNA（原文中Figure 2）

对于tsRNA在液体活检领域的前景，该综述提出了如下见解：

虽然tsRNAs与miRNAs在分子长度上具有相似性（18-30 nt），但研究表明二者在体液中的表达谱呈现显著差异。Shaharbhanu A.团队通过系统比较发现，tRF-3001a和tRF-1003作为生物标志物的诊断效能显著优于同源miRNAs，这一发现提示在实验设计中需建立严格的特异性检测体系以准确区分tsRNAs与miRNAs。值得注意的是，近年研究揭示了tRNA修饰对tsRNAs生物合成的调控机制：Dnmt2和NSun2介导的tRNA 5-甲基胞嘧啶（m5C）修饰不仅通过空间位阻效应抑制核酸酶对tRNA的切割（减少5′tsRNAs生成），还能调控核糖体解码效率。这些发现将tRNA表观遗传修饰与tsRNAs功能研究有机联结，形成当前RNA生物学研究的重要前沿领域。

图2 tsRNA由成熟tRNA和前tRNA产生。根据切割位点，tsRNAs被分为几种亚型。图中展示了tsRNA的分类以及每种类型产生过程中关键的修饰酶（原文中Figure 1）。

尽管tsRNAs在临床转化方面展现出巨大潜力，但其实际应用仍面临多重挑战。首先，虽然多项研究验证了tsRNAs在肿瘤、神经退行性疾病等领域的诊断价值，但目前缺乏国际统一的检测标准与结果判读体系。其次，细胞外tsRNAs通过形成双链RNA复合体抵抗核酸酶介导的降解，这种特殊结构虽能解释其体液稳定性，但其三维构象特征及动态变化规律仍有待阐明。此外，现有研究多聚焦血液tsRNAs分析，而唾液、脑脊液等其他体液来源的tsRNAs可能具有更特异的组织相关性，这一潜在价值亟待系统探索。值得注意的是，当前tsRNAs命名体系存在显著异质性，不同数据库和研究团队采用各自命名规则，这种乱象已对数据整合与跨领域研究比较构成实质性障碍。

在技术层面，tsRNAs研究面临双重挑战：其一，由于体液样本存在显著的异质性（如血液/尿液样本中RNA酶活性差异），建立标准化的前处理流程与质量评价体系是保证数据可重复性的关键；其二，针对tsRNAs特有的RNA修饰特性（如m5C、m1A等），需开发新型测序技术突破传统方法的局限。目前，PANDORA-seq和CPA-seq等创新方法已展现出解决这一技术瓶颈的潜力。值得关注的是，近期研究表明tsRNAs丰度具有组织特异性且与衰老进程密切相关，这对研究设计提出新要求：在构建疾病预测模型时，需严格匹配研究队列的年龄参数以消除时间依赖性表达变异带来的偏倚。此外，不同体液来源tsRNAs的生物学相关性评估也需要建立科学的可比性评价体系。这些关键因素提示，未来tsRNAs转化研究需采用多维度的标准化研究框架，以推动该领域从基础发现向临床应用的实质性跨越。

总之，tsRNAs在各种体液中的稳定性和可检测性使其成为一个令人兴奋的研究领域。研究它们的治疗和诊断潜力可能会在个性化诊疗和疾病管理中取得重大进展。

文章来源

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304225000972

引用这篇文章：

Qinglin Wang, Zehao Pan, Si Liang, Yuanjian Shi, Gaochao Dong, Lin Xu, Qixing Mao, Feng Jiang, Transfer RNA-derived small RNAs ( tsRNAs ): A rising star in liquid biopsy,

Genes & Diseases, in press.