CA: A Cancer Journal for Clinicians：性别发育异常（DSD）与生殖细胞瘤风险：机制、分类及临床管理综述

性别发育异常（DSD，Differences of Sex Development）是一组遗传、发育因素导致的骨盆及外生殖器解剖形态异常，出生时表现为外生殖器外观异常（俗称“模糊性别”），发病率约为每3500~5100活产婴儿中1例。DSD患者的疾病谱非常广泛，涉及复杂的遗传和内分泌调节网络。2005年DSD专家共识会议提出了分类体系，涵盖了性染色体异常型、46,XX型及46,XY型DSD，指导临床评估与治疗。

在DSD患者中，部分类型，如伴有性腺发育不良或携带Y染色体成分者，具有较高的生殖细胞瘤（GCT）发生风险。生殖细胞瘤是一类起源于始基生殖细胞的异质性肿瘤，常见于婴幼儿、青少年及年轻成人。肿瘤多发生在生殖腺（睾丸或卵巢），但也可见于中线上沿发育迁移路径的异位器官，如骶尾部、纵隔、脑部等（图1）。DSD患者性腺发育的停滞、异常分化及遗传变异共同影响GCT的发病，这些信息对疾病监测和治疗决策至关重要。

图1：人体胚胎中始基生殖细胞迁移途径示意图

本文深入综述并整合了近年来关于DSD患者中生殖细胞瘤及其他肿瘤发生风险的研究。文章系统介绍了DSD的定义、发病机制、分类与生物学基础，特别聚焦了与生殖细胞肿瘤相关的遗传与发育因素。进一步，本文结合世界卫生组织（WHO）针对儿童生殖细胞肿瘤的最新分类，多角度解析了DSD患者的肿瘤发病特点、风险因素及诊疗临床策略。为临床医生提供科学的风险评估和个体化治疗路径指引，强调多学科团队合作的重要性。

1. 生殖细胞发育基础及肿瘤发生机制

受精后，精原细胞（PGCs）从胚胎的后期上胚层迁移至原始性腺，在此过程中细胞命运不断决定。PGCs通常在性腺分化后抑制多能性基因表达并开始性别特异性分化。若PGCs分化受阻，或生殖细胞在异常的微环境及激素环境中存活并逃避凋亡，则可发生肿瘤转化。GCT肿瘤具有从生殖细胞肿瘤原位瘤（GCNIS）到侵袭性瘤的多阶段演变过程（图2，图3）。

图2：15.2周胎儿生殖嵴中未成熟种系细胞显微图

图3：生殖细胞肿瘤发展过程示意，包括早期肿瘤种系瘤与晚期混合型肿瘤

2. WHO 2022年儿科GCT分类（转成markdown表格格式）

3. DSD各类型及其GCT风险详解

• 性染色体异常型（如特纳综合征Turner、克氏综合征Klinefelter、45,X/46,XY嵌合体）
  特纳综合征中约12%患者体内可携带部分Y染色体片段，尤其是TSPY基因重排导致生殖细胞瘤风险升高。克氏综合征患者则尤以纵隔GCT高发，且部分患者在纵隔GCT诊断时才发现异常核型。45,X/46,XY嵌合体患者具有不对称生殖腺发育，一侧睾丸往往发育限制，另一侧退化为条索组织，未分化区域GCT风险高，建议年轻时进行早期评估及风险管理。

• 46,XY DSD（睾丸发育异常、雄激素合成缺陷、雄激素不敏感综合征AIS等）
  针对高级别睾丸发育不良型伙伴，如Swyer综合征患者，生殖腺极度退化，肿瘤风险极高，临床建议确认诊断后建议早期切除生殖腺。AIS患者分完全型和部分型，因雄激素信号通路缺陷导致外生殖器形态变异，GCT风险较低，当前趋向延迟切除保留生殖腺以完成自然性发育，并加强影像及临床监控。

• 46,XX DSD（卵巢异常发育及合成障碍）
  此类罕见GCT，主要涉及因基因突变导致的卵巢发育不良、先天肾上腺皮质增生症等，部分病例出现异常肾上腺组织复发性、髓脂肪瘤等良性病变，恶性肿瘤的发生率较低。

• 其他罕见情况
  如46,XX男性（SRY阳性及阴性），有文献提示SRY阴性患者可能存在一定GCT风险需关注。持续性Mullerian管综合征（PMDS）表现睾丸隐睾及滞留，GCT风险亦明显，上述均需结合临床综合评估。

4. 临床管理及诊疗策略要点

• 及时准确的染色体核型分析及分子遗传检测是诊断关键
• 临床症状结合生殖腺功能检测（促性腺激素、AMH、睾酮水平等）及影像学检查（超声、MRI）辅助评估。
• 活检与免疫组化如OCT4、SALL4等标记物有助于早期识别巢内肿瘤病变。
• 高风险患者（如含Y染色体的46,XY完全性睾丸发育不良）推荐早期生殖腺切除，同时讨论生育力保护方案。
• 低风险患者（如完全性AIS）建议延迟手术，结合定期监测，兼顾发育和心理支持。
• 多学科合作，包括内分泌、肿瘤、病理、放射、遗传及心理支持团队，开展个体化管理。

研究价值与意义

本综述系统评估了DSD患者中生殖细胞及相关肿瘤的风险谱，解析其发病机制、生物学标志及诊疗指导原则。DSD相关GCT的发病机制揭示了异常性腺环境对胚胎未成熟生殖细胞的发育阻断及恶性转化的重要作用。通过强调详细的基因型与表型结合、多因素风险分层及多学科协同管理，本文为临床提供科学依据，促进早期精准干预与监控。现有研究多受限于小样本、历史上预防性手术普遍影响预后数据积累，未来需通过长远队列研究及生物标志物开发，优化风险预测，平衡癌症风险与功能保留，提升患者生存质量及生理、心理健康。

原始出处：

CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2025;1–15. DOI:10.3322/caac.70015