Int. J. Oral Sci.：昼夜节律紊乱通过调控BMAL1和GSDMD介导的细胞焦亡加重牙周炎

由于地球自转形成的昼夜节律周期主要受转录-翻译反馈环的调控，这些反馈环由包含脑和肌肉ARNT样蛋白1（brain and muscle ARNT-like protein 1，BMAL1）、昼夜节律运动输出周期缺失和含神经元PAS结构域蛋白2的核心昼夜节律蛋白组成。这些昼夜节律蛋白作为转录调节因子，与基因启动子结合并调节时钟控制基因的转录。总体而言，昼夜节律的调控依赖于遗传和环境机制。因此，当环境光暗周期与机体内部昼夜节律周期不同步时，就会发生昼夜节律紊乱。近期研究表明，昼夜节律紊乱与许多高发病率疾病密切相关，包括脑部疾病、心血管疾病和糖尿病。

牙周炎是一种多因素疾病，除吸烟这一典型环境因素外，昼夜节律紊乱也被认为是与牙周炎密切相关的关键环境因素。越来越多的流行病学证据也表明，轮班工作导致的昼夜节律紊乱与牙周炎风险增加密切相关，但轮班工作相关的昼夜节律紊乱是否在牙周炎中发挥作用尚不清楚。因此，本研究旨在通过控制环境光暗周期构建的模拟倒班工作模型，揭示与倒班工作相关的昼夜节律紊乱加剧实验性牙周炎的进展。

首先，本研究通过控制明暗周期来模拟轮班工作的条件，从而构建了昼夜节律紊乱模型。采用自主跑轮实验来监测小鼠身体活动的强度和昼夜振荡，结果表明，轮班工作模拟扰乱了小鼠的昼夜行为，活动强度降低，昼夜差异减少，活动相位发生异常偏移。RNA测序和体外实验表明，核心昼夜节律蛋白BMAL1的下调和Gasdermin D（Gasdermin D，GSDMD）介导的细胞焦亡的激活参与了该病的发病机制。

图1：昼夜节律紊乱加速牙周炎的发展过程中涉及昼夜节律同步和细胞焦亡

从机制上讲，BMAL1通过调节核受体亚家族1组成员D1（nuclear receptor subfamily 1 group D member 1，NR1D1）来抑制NOD样受体蛋白3（NOD-like receptor protein 3，NLRP3）炎症小体信号传导，并通过直接与其启动子中的E-box元件结合来抑制GSDMD转录，从而调控GSDMD介导的细胞焦亡。GSDMD介导的细胞焦亡加速了牙周炎的进展，而昼夜节律紊乱下BMAL1的下调则通过增加GSDMD活性进一步加剧了牙周破坏。

基于上述结果，本研究假设恢复BMAL1的水平可能是缓解昼夜节律紊乱加重的牙周炎的可行方法。据此，在构建昼夜节律紊乱并发牙周炎模型后，研究移除了结扎物，将昼夜节律恢复正常状态，并每2天腹腔注射SR8278一次。免疫荧光结果显示，昼夜节律的恢复逆转了由昼夜节律紊乱引起的GSDMD总蛋白水平的增加，而注射SR8278则进一步缓解了这一情况。随后，微型CT和H&E染色的结果表明，当GSDMD因昼夜节律紊乱而上调时，牙槽骨吸收和牙周破坏加重，而当GSDMD水平因昼夜节律恢复和SR8278注射而降低时，这些情况得到缓解。

图2：BMAL1的上调通过减少GSDMD介导的细胞焦亡来缓解昼夜节律紊乱加速的牙周炎

综上所述，本研究证明了模拟轮班工作会破坏昼夜节律，并下调核心昼夜节律蛋白BMAL1的表达。这导致牙周成纤维细胞中Gasdermin D（GSDMD）介导的焦亡增加，从而进一步导致牙周组织破坏和疾病进展加剧。这些发现为昼夜节律紊乱加速的牙周炎提供了新的证据和潜在的干预靶点。

原始出处：

Wang, Y., Li, R., Ye, Q. et al. Circadian disruption by simulated shift work aggravates periodontitis via orchestrating BMAL1 and GSDMD-mediated pyroptosis. Int J Oral Sci 17, 14 (2025). https://doi.org/10.1038/s41368-024-00331-x