异基因移植和T细胞衔接治疗中关于巨细胞病毒的管理建议
2025-05-12 聊聊血液 聊聊血液 发表于上海
欧洲白血病感染会议 (ECIL) 汇集了多个领域的专家，全面检索文献综述，针对异基因HCT和CAR-T/双抗更新和生成了基于证据的CMV管理建议。
CMV病毒
巨细胞病毒 (CMV) 仍是接受异基因造血细胞移植 (HCT) 的患者中最重要的病毒病原体，与移植后的死亡率增加有关；随着CAR-T细胞和双特异性T细胞参与抗体等新疗法的出现，CMV再激活的风险也相应增加。
欧洲白血病感染会议 (ECIL) 汇集了多个领域的专家，全面检索文献综述，针对异基因HCT和CAR-T/双抗更新和生成了基于证据的CMV管理建议。近日发表于《Lancet Infectious Diseases》，现整理主要内容供参考。
主要信息
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CMV血清状态最好在诊断基础疾病时以及计划进行异基因HCT前进行评估。
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对于CMV血清阳性成人异基因HCT受者，推荐来特莫韦作为预防CMV再激活的首选一级预防策略。
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对于接受异基因HCT的高危儿童，应考虑使用来特莫韦进行CMV预防。
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Maribavir对治疗耐药和难治性CMV感染和疾病有效，并且与之前使用的抗病毒药物（主要是更昔洛韦和膦甲酸）相比，发生严重副作用的风险更低。
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在管理接受CAR-T细胞治疗的患者时，应考虑CMV感染。
建议进行抗病毒药物耐药性检测的情况
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在接受异基因HCT的受者中，接受来特莫韦一级预防时出现耐药的情况较为少见。由于检测可能的突变非常重要，因此如果条件允许，在因CMV DNA病毒载量增加而开始抢先治疗时，可以进行耐药基因分型检测（BII级）。
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在任何对治疗无反应的情况下，都应进行基因分型，以便调整治疗方案（AII级）。对于难治性感染，应在等待基因分型结果之前调整治疗方案（AII级）。
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耐药基因分型应包括通过Sanger测序或二代测序（NGS）方法对所有靶基因进行测序，尽管NGS检测到的低水平突变的出现能力应通过重复检测来确认（BIIt级）。
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如果在适当治疗后2周内病毒载量没有改善，建议重复进行基因分型（BIII级）。
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基因分型结果应与临床解释相结合，以指导临床决策（BIIt级）。
关于CMV状态评估、筛查和监测的建议
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ESCMID推荐等级 |
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CMV风险状态确定 |
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所有患者和供者应进行CMV IgG抗体检测 |
AIIu |
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异基因HCT候选者应在两个时间点进行CMV血清学检测 在诊断基础疾病时（其可能是异基因HCT的指征）以及在进行任何输血之前 如果在诊断时没有CMV血清学结果，应测试任何可用的输血前储存样本 近移植前 |
AIIu BII Allu |
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应使用临床判断来决定是否对CMV状态不明确的患者进行抗CMV预防；这些患者需要像CMV血清阳性患者一样进行监测 |
BII |
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筛查和监测 |
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所有CMV D+/R+、D-/R+和D+/R-的异基因HCT受者应通过QNAT(核酸定量检测)监测血浆或全血中的CMV DNA载量 |
AII |
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建议对接受来特莫韦预防的异基因HCT受者进行CMV DNAemia (DNA血症)监测 |
AI |
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可以考虑减少监测频率，特别是在接受低危或标危HCT的CMV D-/R-异基因HCT受者中，因为如果能够确保使用CMV安全的血液制品，初次感染的风险和器官疾病发生率较低 |
CII |
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在移植后的前100天内，应至少每周监测一次CMV DNAemia |
AIIu |
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建议对高危患者至少再监测3个月的CMV DNAemia，例如接受不全相合、脐带血或半相合HCT的患者、去除T细胞患者、使用类固醇的患者、持续GVHD的患者和有CMV DNAemia病史的患者 |
BII |
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对于需要更强化系统免疫抑制的慢性GVHD患者，或根据CMV再激活和疾病风险的临床判断，应延长监测 |
BII |
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应使用相同的样本类型（血浆或全血）和QNAT平台进行CMV DNA载量监测 |
AIItu |
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启动强项性抗病毒治疗的CMV DNA载量值应考虑所使用的QNAT平台、选择的CMV DNA定量基质、CMV疾病相关风险以及是否存在抗病毒预防 |
AIIu |
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对于具体患者和移植中心，除非有特定原因怀疑某一基质表现不佳而需要比较血浆和全血，否则应使用相同的QNAT平台和样本类型进行CMV DNA载量筛查和监测 |
AIIu |
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血浆或全血中CMV DNA载量的变化（>0.5 log10）有助于决定何时启动抢先性抗病毒治疗 |
BIIt |
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CMV免疫监测 |
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这些检测的主要应用可能包括 延长或缩短来特莫韦一级预防的持续时间 对低水平病毒载量停止治疗 识别可能从二级来特莫韦预防中受益的患者 |
IIt CII CII |
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对于未来评估监测产生IFN-γ的CMV特异性T细胞反应在CMV感染管理中的临床价值的非干预性或随机研究，使用在临床环境中研究的商业化CMV IGRA比实验室开发的基于流式细胞术的免疫测定更可取 |
CII |
成人和儿童中抗病毒预防的建议
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ESCMID推荐等级 |
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成人 |
儿童 |
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推荐使用来特莫韦作为CMV血清阳性异基因HCT受者CMV一级预防的首选策略 |
AI |
BIIa |
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应在异基因HCT后尽早开始使用来特莫韦预防，以降低早期再激活的风险 |
BII |
无数据 |
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来特莫韦应在移植后第28天或之前开始 |
AI |
无数据 |
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移植后预防应持续至少100天 |
AI |
AIIu |
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对于CMV疾病高风险患者，应考虑延长预防，并可继续至移植后至少200天 |
BI |
CIII |
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对于某些患者，如果治疗医生判断获益大于风险，可考虑在移植后200天以上继续预防 |
CII |
CIII |
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在使用来特莫韦预防时，应考虑药物相互作用 |
BII |
CIIt |
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来特莫韦短暂阳性（在来特莫韦预防期间，尤其是在早期，血浆或全血样本中出现单次检测低水平DNA阳性）是常见的；除非有重复阳性样本显示病毒载量增加，否则不建议中断来特莫韦预防 |
BII |
CIIt |
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对于CMV阴性状态的患者，无论供者血清状态如何，均不推荐使用来特莫韦一级预防 |
DII |
DIII |
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在停止来特莫韦预防后，可以考虑使用来特莫韦进行二级预防 CMV疾病风险增加的患者，成功治疗（QNAT试验阴性）CMV再激活后 对于某些原因未接受一级预防并成功治疗CMV再激活的患者 |
BII BII |
CIII CIII |
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如果不使用来特莫韦预防作为CMV血清阳性异基因HCT受者的一级预防，可使用伐昔洛韦进行预防 |
CI |
CIIt |
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通常不推荐使用缬更昔洛韦、更昔洛韦（GCV）、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）或膦甲酸（FOS）作为CMV再激活的预防 |
DII |
CIIt (GCV), DIIt (FOS), DIII (IVIG) |
耐药或难治性CMV的治疗
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ESCMID推荐等级 |
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成人 |
儿童 |
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Maribavir 对耐药性或难治性CMV感染和疾病有效，并且与其他替代方案相比，副作用风险较低 |
AI |
BIIt* |
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Maribavir 不适用于涉及中枢神经系统（CNS）和眼睛的CMV疾病 |
DIIt |
DIIt |
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如果怀疑耐药，应通过基因分型进行记录 |
AII |
AII |
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在获得耐药性测试结果之前，建议更换治疗方案 |
BII |
BII |
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Foscarnet 是耐药性或难治性CMV感染的替代疗法，特别是在CNS和眼睛，但与临床显著毒性相关 |
BII |
AII |
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Cidofovir 是治疗CMV视网膜炎的选项 |
BII |
BII |
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如果可用，CMV特异性T细胞是治疗耐药性或难治性CMV感染或疾病的选择 |
BII |
CIIu |
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可以考虑对耐药性或难治性CMV感染进行联合治疗 |
BII |
CII |
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不应使用Maribavir与缬更昔洛韦或更昔洛韦的联合 |
DIIt |
CIII |
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来特莫韦 不适用于CMV感染的预治疗或CMV终末器官疾病（包括耐药性或难治性感染）的治疗 |
DIII |
DIIt |
*当患者年龄超过12岁时可以考虑，但欧洲医学会未批准用于18岁以下患者。
对接受CAR-T或T细胞结合抗体治疗的患者的CMV管理建议
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ESCMID推荐等级 |
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CAR-T治疗的患者 |
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只有在CAR-T细胞治疗前CMV血清阳性的患者才需要进行CMV监测 |
AIIu |
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在CMV血清阳性患者中，应在清淋开始前进行病毒载量测定；如果测试显示CMV复制的证据，建议密切监测 |
BIIu |
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应在CAR-T细胞输注后2至6周内考虑对CMV DNAemia进行积极监测 |
高危患者AIIu 其他患者BIIu |
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在CMV DNAemia水平高或迅速增加的情况下，可以考虑进行抢先性抗病毒治疗 |
BIIu |
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针对不同抗原的CAR-T细胞是否具有相同的CMV再激活风险尚不清楚，因此无论目标如何，都应使用相同的策略 |
BIII |
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不推荐使用来特莫韦预防 |
无建议 |
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接受双特异性T细胞衔接抗体治疗的患者 |
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只有在治疗前CMV血清阳性的患者才需要进行CMV检测 |
AIIu |
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在CMV血清阳性患者中，可以在开始使用双特异性抗体之前进行病毒载量测定 |
CIII |
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如果测试显示CMV复制的证据，建议密切监测 |
BIIt |
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在接受双特异性抗体治疗超过4周的发热患者中，可以考虑进行CMV DNAemia检测 |
BIII |
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在出现症状和CMV DNAemia水平高或迅速增加的情况下，可以考虑进行抗病毒治疗 |
BIII |
难治性或耐药CMV感染的管理
参考文献
Lancet Infect Dis . 2025 Apr 3:S1473-3099(25)00069-6. doi: 10.1016/S1473-3099(25)00069-6.
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