袁静/谷庆隆团队《自然·通讯》：揭示儿童病原引发腺样体和扁桃体肿大之间免疫反应的新机制

腺样体和扁桃体是儿童上呼吸道的重要免疫器官，共同构成Waldeyer淋巴环的第一道防线1，并且含有多种免疫细胞，如T和B淋巴细胞、浆细胞、巨噬细胞和树突状细胞。它们在儿童时期频繁接触病原体，易因反复感染引发组织肥大2（腺样体肥大，adenoid hypertrophy，AH；扁桃体肥大，tonsil hypertrophy，TH）。AH通常与TH同时发生3,4，导致上气道阻塞、睡眠呼吸障碍等并发症5。尽管两者在解剖和功能上密切相关，但儿童腺样体随年龄增长逐渐退化，而扁桃体在青春期后仍保留部分功能6,7，这种发育差异提示两者可能对相同病原体产生不同的免疫应答。然而，既往研究多聚焦于单一组织的病理特征，对AH和TH免疫微环境的差异缺乏系统性比较。因此，针对AH与TH免疫细胞进行平行性研究，对理解儿童呼吸道感染的防御机制及优化临床干预策略具有重要意义。

2024年4月14日，首都儿科研究所袁静研究团队与首都医科大学附属首都儿童医学中心谷庆隆课题组合作在Nature Communications上发表了题为“Parallel comparison of T cell and B cell subpopulations of adenoid hypertrophy and tonsil hypertrophy of children”的研究。该研究分析了1209名被诊断为AH的儿科患者（1-15岁）的流行病学和外周血细胞指数，并基于单细胞转录组测序发现AH与TH虽共享部分免疫特征，但AH更倾向于免疫抑制和耗竭，而TH保留更强的抗原应答能力，细胞毒性CD8+ T细胞的功能衰减可能是AH进展的关键机制，为深入理解儿童呼吸道感染的免疫应答差异提供了新视角。

为了阐明AH的流行病学特征，研究团队收集了2019年至2021年间在首都医科大学附属首都儿童医学中心耳鼻咽喉科诊断为AH的1209名1-15岁儿科患者的病历信息。结果显示AH高发年龄为2-5岁，且严重程度与年龄、BMI呈负相关。对AH III-IV级的病理特征分析表明，在同一年龄段，肥大IV级的卵泡直径大于肥大III级。AH常伴随TH（76.2%），且AH+TH+患儿外周血淋巴细胞比例更低、中性粒细胞比例更高（图1）。这些结果表明AH和TH可以激活多种免疫细胞。因此，更精确地描述AH和TH组织的免疫微环境非常重要。

图1 AH患儿的流行病学和外周血免疫细胞特征

随后，对12对匹配的AH/TH组织进行scRNA-seq，结合流式细胞术、免疫荧光和功能富集分析等，系统比较了两者的细胞组成、转录特征及细胞互作模式。结果显示AH中幼稚B细胞比例显著高于TH，且高表达干扰素通路基因，提示易耗竭；TH则富含增殖性B细胞和浆细胞，抗原呈递能力更强（图2）。

图2 AH与TH的B细胞亚群转录图谱

对于T细胞，AH含有更多的调节性CD4+T细胞（Tregs），这些细胞表现出更显著的趋化性和较弱的耐受性。同时，AH中幼稚CD4+T细胞较少，且缺乏调节T细胞增殖和激活的能力（图3）。

图3 AH与TH的幼稚CD4+T细胞和Tregs的功能差异

通过评估AH和TH中B和T细胞的细胞因子分泌情况，我们发现，与TH相比，AH中基于B细胞的体液免疫和T细胞介导的细胞趋化性的形成可能更快，而激活免疫细胞增殖和免疫耐受的能力可能相对较弱，这意味着更有可能发生免疫抑制和凋亡（图4）。有趣的是，TH在T细胞和B细胞亚群之间有更丰富的相互作用，这进一步支持了扁桃体维持免疫反应的能力（图5）。

图4 AH与TH的B细胞和T细胞的比例及功能差异

图5 AH与TH的B细胞亚群和T细胞亚群的细胞通讯情况

随着AH的进展，细胞毒性CD8+T细胞的数量逐渐减少，细胞毒性逐渐减弱。细胞毒性基因CST7、GZMA和NKG7的表达持续下调，这可能推动AH的进展（图6）。

图6 AH III级与IV级的细胞毒性CD8+T细胞的数量及毒力差异

综上所述，该研究首次通过单细胞分辨率揭示了儿童AH与配对TH的免疫微环境差异，为理解两者的病理机制提供了重要依据。研究发现，AH中的B细胞和T细胞更倾向于耗竭和免疫抑制，但与TH相比，不易发生抗原呈递、增殖和激活，表明这两种组织具有独特的免疫反应模式，并通过B细胞和T细胞发挥主要免疫功能。此外，还确定了与特定等级AH相关的细胞毒性CD8+T细胞的特定特征。尽管如此，该研究仍存在一些局限性。首先，对组织样本中上皮细胞等非免疫细胞捕获不足，需优化技术以全面解析组织微环境。此外，未追踪T/B细胞的克隆演化关系，未来可结合空间转录组或免疫受体测序进一步探索。

首都儿科研究所袁静研究员、首都医科大学附属首都儿童医学中心谷庆隆主任医师为共同通讯作者。首都儿科研究所助理研究员于子惠、徐子瑛、付彤彤和刘士玉博士为论文的共同第一作者。本研究得到了国家自然科学基金重点项目、北京市自然科学基金、峰基金、北京高层次公共卫生技术人才建设项目、北京医院管理局登峰计划、北京市属医学科研院所公益发展改革试点项目和北京市财政局的经费支持。

参考文献

1、Goeringer, G. C. & Vidic, B. The embryogenesis and anatomy of Waldeyer's ring. Otolaryngol Clin North Am 20, 207-217 (1987).

2、Evcimik, M. F., Dogru, M., Cirik, A. A. & Nepesov, M. I. Adenoid hypertrophy in children with allergic disease and influential factors. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 79, 694-697, doi:10.1016/j.ijporl.2015.02.017 (2015).

3、Pereira, L. et al. Prevalence of adenoid hypertrophy: A systematic review and meta-analysis. Sleep Med Rev 38, 101-112, doi:10.1016/j.smrv.2017.06.001 (2018).

4、Gerhardsson, H., Stalfors, J., Odhagen, E. & Sunnergren, O. Pediatric adenoid surgery in Sweden 2004-2013: Incidence, indications and concomitant surgical procedures. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 87, 61-66, doi:10.1016/j.ijporl.2016.05.020 (2016).

5、Horiuchi, F., Oka, Y., Kawabe, K. & Ueno, S. I. [The Diagnosis and Treatment of Sleep and Neurodevelopmental Disorders]. Seishin Shinkeigaku Zasshi 118, 410-416 (2016).

6、Akcay, A., Kara, C. O., Dagdeviren, E. & Zencir, M. Variation in tonsil size in 4- to 17-year-old schoolchildren. J Otolaryngol 35, 270-274, doi:10.2310/7070.2005.0118 (2006).

7、Nave, H., Gebert, A. & Pabst, R. Morphology and immunology of the human palatine tonsil. Anat Embryol (Berl) 204, 367-373, doi:10.1007/s004290100210 (2001).

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-58094-w