Science子刊：东南大学季明亮等团队表明TRIM15驱动软骨细胞衰老和骨关节炎进展

骨关节炎(OA)是一种常见的关节疾病，其特征是疼痛、残疾和身体功能丧失，对公共健康构成了挑战。然而，OA发病机制的分子机制尚未完全阐明。

2025年3月26日，东南大学季明亮、陆军、浙江大学沈舒滢共同通讯在Science Translational Medicine在线发表题为“TRIM15 drives chondrocyte senescence and osteoarthritis progression”的研究论文，该研究表明TRIM15驱动软骨细胞衰老和骨关节炎进展。

该研究揭示了在OA患者和老年野生型小鼠衰老软骨的软骨细胞中TRIM15的高表达。使用功能获得和丧失研究，发现TRIM15促进了人软骨细胞衰老。小鼠软骨细胞中Trim15的条件性缺失严重损害骨骼生长，部分原因是胚胎软骨细胞衰老受损。与条件性敲除的Col2a1-CreER^T2/Trim15^flox/flox小鼠相比，Trim15^flox/flox对照小鼠在衰老过程中表现出加速的OA表型、增加的衰老标记和衰老相关的分泌表型。从机制上讲，TRIM15与yes相关蛋白(YAP)结合，并在K254介导K48相关的YAP泛素化，这中断了YAP和血管生成素之间的相互作用，导致YAP核转位增强。在手术诱导和自然衰老诱导的小鼠OA模型中，TRIM15-YAP和具有PDZ结合基序(TAZ)信号的转录辅激活因子的失调促进了OA的进展。关节内注射腺相关病毒5型(AAV5)-Trim15 shRNA可减缓小鼠OA的进展。特别是，在OA患者的软骨细胞中，YAP和TAZ蛋白的数量增加。临床前结果表明，AAV5TRIM15 shRNA处理通过抑制软骨细胞衰老来保护人OA外植体免于退化。总之，该研究强调了靶向TRIM15在重塑老化软骨微环境中的潜力，并提出了一种有前途的OA治疗途径。

骨关节炎(OA)是一种常见的慢性退行性关节疾病，通常伴有衰弱性疼痛和随之而来的活动能力丧失。随着人口老龄化，OA的个人和社会经济负担将继续增长，预计到2030年受影响的人数将翻一番。迄今为止，还没有缓解疾病的OA药物(DMOADS)可用。尽管强大的药物已经进入临床试验的不同阶段，但没有治疗方法可以停止或逆转OA的进展，这可能是因为OA在病理和分子水平上都是一种高度异质性的疾病。因此，加强对影响临床表型的分子机制的理解是对OA患者进行分层的关键步骤。

很明显，OA不仅仅是由于“磨损”。相反，现在普遍认为OA是一种低度炎症性疾病，影响整个关节(软骨、软骨下骨和滑膜)。尽管OA的各种表型有重要的差异，但它们有共同的病理机制，如软骨细胞衰老。膝关节软骨细胞衰老是OA发病和进展的主要驱动力，这方面的证据令人信服，但需要进一步研究以确定导致软骨细胞衰老的确切机制。

Trim15调节软骨发育和胚胎软骨细胞衰老（图源自Science Translational Medicine）

TRIM15是三联基序家族的一员，三联基序家族是泛素连接酶(E3s)的一个大亚群，以真正有趣的新基因(RING)、B-Box和卷曲螺旋(RBCC)基序中的高度保守结构域结构为特征，并与各种退行性疾病的发病机制有关。从机制上讲，TRIM15与许多蛋白质相互作用，如细胞外调节蛋白激酶1/2 (ERK1/2)，LIM和SH3蛋白1 (LASP1)，以及Kelch样ECH相关蛋白1 (KEAP1)，从而通过调节蛋白泛素化来调节各种信号通路。

该研究描述了调节软骨细胞衰老和OA的TRIM15和Hippo-YAP/TAZ信号之间的相互作用，提供了AAV5TRIM15 shRNA在动物模型和人类软骨外植体中对OA均有治疗作用的概念证据。总之，该研究数据为在OA中靶向TRIM15抑制提供了支持，以促进未来的临床试验。

参考信息：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adq1735