JNNP:苯丁酸钠/牛磺酸钠对肌萎缩侧索硬化患者气管切开/无通气生存和住院的影响

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种进行性运动神经元疾病，通常导致呼吸衰竭死亡。无创通气（NIV）或在无法进行NIV时，气管造口术和有创通气可延长ALS患者的生存期，维持或改善生活质量。辅助通气和住院等干预措施是增加了美国每年ALS总成本，其他治疗方式有可能减轻与ALS相关的短期临床负担。本研究设计了一种固定剂量的苯丁酸钠/牛磺酸钠（PB/TURSO）联合配方，通过同时减轻内质网和线粒体功能障碍来减少神经元死亡。

CENTAUR试验包括随机、双盲、安慰剂对照阶段（NCT03127514）和开放标签延伸（OLE）阶段（NCT03488524），对PB/TURSO的安全性和有效性进行了评估。在6个月的随机阶段（主要结果），与安慰剂相比，服用PB/TURSO与ALS功能评定量表-修订版（ALSFRS-R）总分下降速度显著减慢有关。在一项治疗分析中，与安慰剂相比，最初随机接受PB/TURSO的参与者的长期生存期显著延长。本文报告了PB/TURSO治疗的分析结果。本文发表在《神经病学，神经外科学和精神病学杂志》上（Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry）。

患有明确ALS的成年人（修订的El Escorial标准）≤在症状出现18个月后，患者被随机分为2:1接受PB/TURSO（3 克PB/1 g TURSO）或安慰剂口服或喂食6个月。完成随机治疗的患者有资格进入OLE阶段，并接受PB/TURSO治疗长达30个月。在整个试验过程中，允许继续服用稳定剂量的利鲁唑和/或依达拉奉。研究人员、评估人员和参与者对最初的随机治疗任务不知情。以下关键事件的发生率被评估为CENTAUR的次要疗效结果：死亡（全因）、气管造口术（呼吸窘迫或气道清除）、PAV（定义为NIV>22 ），或因严重或严重不良事件（包括与ALS进展或并发症相关的事件）而住院治疗。

在177名受试者中，137人在双盲阶段被随机分组（PB/TURSO，n=89；安慰剂，n=48）；在98名符合OLE阶段登记条件的参与者中，90名（92%）选择登记（56名和34名最初分别随机分为PB/TURSO和安慰剂组）。参与者的平均年龄为58岁，自ALS症状出现和诊断以来，平均持续时间分别为13.5个月和6.0个月。大多数参与者（77%）在试验开始时或之前接受利鲁唑和/或依达拉奉治疗，其中71%最初随机分配给PB/TURSO，88%最初随机分配给安慰剂；在最初随机分配给PB/TURSO和安慰剂的参与者中，分别有68%和77%的人接受利鲁唑治疗，25%和50%的人接受依达拉奉治疗。

Kaplan Meier分析关键事件的时间

PB/TURSO组的患者与安慰剂组相比，关键事件的风险降低47%（HR=0.53；95% CI 0.35至0.81；p=0.003）；无事件持续时间的中位数（IQR）分别为14.8（6.5–29.1）和10.0（4.0–15.0）个月。与安慰剂相比，最初随机接受PB/TURSO治疗的患者的死亡或气管造口/PAV风险降低49%（HR=0.51；95% CI 0.32至0.84；p=0.007），中位数（IQR）气管造口术/无PAV生存期分别为25.8（14.8–33.6）个月和18.5个月。在最初随机分为PB/TURSO组的患者中，首次住院的风险降低了44%（HR=0.56；95% CI 0.34至0.95；p=0.03）；最初随机分配给PB/TURSO的患者无住院时间中位数（IQR）为NR。

在这项对CENTAUR的长期分析中，与最初随机分配给安慰剂的患者相比，最初随机分配给PB/TURSO的患者发生关键事件（包括死亡、气管造口术、PAV和首次住院）的风险显著降低，其中大多数患者在OLE期接受了6个月的延迟启动PB/TURSO。最初随机分为PB/TURSO组和安慰剂组的受试者的中位关键无事件生存期延长了4.8个月，气管造口术/PAV无事件生存期延长了7.3个月。在美国食品和药物管理局批准的两种ALS治疗药物利鲁唑和依达拉奉中，只有利鲁唑在随机临床试验中显示出生存益处。然而，利鲁唑对ALS患者功能的影响目前尚不清楚。 PB/TURSO对ALS的生存能力和功能有双重好处。在本文所述的分析中，延长气管造口术/无PAV生存期和降低住院率的发现支持PB/TURSO在减少ALS患者健康负担方面的潜在额外益处。