药物性肝损伤：5 类保肝药物如何选用？这些知识点一定要掌握！

药物性肝损伤(DILI) 是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。

DILI的临床表型复杂，几乎涵盖已知的所有急性、亚急性、慢性肝损伤类型。轻者仅表现为轻、中度肝酶升高，临床上，多数急性DILI患者在停用可疑药物后的6个月内肝损伤可恢复正常，预后良好，但重者可进展为急性或亚急性肝衰竭（ALF/SALF），甚至死亡。

根据病程，DILI可分为急性和慢性。

急性DILI：是指DILI发生6个月内，肝功能恢复正常，无明显影像学和组织学肝功能损伤证据。在临床上，急性 DILI 占绝大多数，其中 6%～20%可发展为慢性。

慢性DILI：是指在DILI发生6个月后，血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、总胆红素（TB）仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。

根据发病机制，DILI 可分为固有型、特异质型和间接型。

表1 固有型、特异质型和间接型 DIL的临床特点、典型药物等

注：DI-AIH：药物诱导的自身免疫性肝炎；ICIs：免疫检查点抑制剂；DILI：药物性肝损伤

根据受损靶细胞类型，DILI 可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型、肝血管损伤型。其中，前三种类型可根据R值划分，R值＝血清［丙氨酸转移酶（ALT）实测值/ALT正常值上限（ULN）］/［碱性磷酸酶（ALP）实测值/ALP ULN］。

1) 促进肝损伤尽早恢复；

2) 防止肝损伤的重症化或慢性化，避免急性肝衰竭（ALF） 或慢性 DILI 甚至肝硬化等终点事件的发生，最终降低由此导致的全因或肝脏相关死亡风险；

3) 减少 DILI 事件对原发疾病治疗的影响。

1) 及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物； 

2) 应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险； 

3) 根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗； 

4) 急性肝衰竭/亚急性肝衰竭等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。 

及时停用可疑的肝损伤药物是最为重要的治疗措施。怀疑DILI诊断后立即停药，约95%患者可自行改善甚至痊愈；少数发展为慢性，极少数进展为急性肝衰竭/亚急性肝衰竭。 

出现下列情况之一应考虑停用可疑药物：

1) 血清ALT或AST＞8 ULN； 

2) ALT或AST＞5 ULN，持续2周； 

3) ALT或AST＞3 ULN，且TB＞2 ULN或INR＞1.5；

4) ALT或AST＞3 ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸粒细胞增多（＞5%）。 

对固有型DILI，在原发疾病必须治疗而无其他替代治疗手段时可酌情减少剂量。

除给予必要的对症支持治疗外，应结合目前的循证医学证据，合理选择治疗药物。DILI治疗中涉及的常用药物包括：

代表药物：异甘草酸镁、甘草酸二铵、复方甘草酸苷等。

作用机制：该类药物可针对炎症通路，广泛抑制各种病因介导的炎症反应，减轻肝脏的病理损害，改善受损的肝细胞功能。

适用人群：肝细胞型或混合型 DILI。

推荐剂量：异甘草酸镁 0.2 g qd 静脉滴注，疗程 2 周；甘草酸二铵 150 mg tid 口服或 150 mg qd 静脉滴注；复方甘草酸苷：成人2-3片（粒），小儿1片 tid 口服。

注意事项：长期使用甘草及甘草酸制剂可引起假性醛固酮症状（可表现为低血钾和水钠潴留）。与排钾利尿药合用应注意低钾血症的风险。禁用于严重低钾血症、严重高血压等患者。

代表药物：多烯磷脂酰胆碱（PPC）。

作用机制：该类药物可增加膜的完整性、稳定性和流动性，使受损肝功能和酶活性恢复正常，调节肝脏的能量代谢，促进肝细胞的再生，还具有减少氧化应激与脂质过氧化，抑制肝细胞凋亡，降低炎症反应，从而保护肝细胞免受损害。

适用人群：肝细胞损伤型 DILI。

推荐剂量：456 mg tid 口服（最大剂量不能超过1368mg），一段时间后，每次228mg tid维持，或232.5-465 mg qd静脉滴注。

注意事项：临床常用制剂包括口服胶囊剂和注射液。口服随餐服用，不要咀嚼；配制时只能用不含电解质的葡萄糖注射液稀释，未配制药品需2-8℃冷藏保存。制备工艺中使用了苯甲醇作溶媒，因此禁用于儿童（＜12岁）肌肉注射。

代表药物：还原型谷胱甘肽（GSH）、N-乙酰半胱氨酸（NAC）、硫普罗宁。

作用机制：该类药物可参与体内的三羧酸循环及糖代谢，激活多种酶，从而促进糖、脂肪及蛋白质代谢，并能影响细胞的代谢过程，减轻组织损伤，促进修复。

适用人群：肝细胞损伤型 DILI。

推荐剂量：还原型谷胱甘肽 150 mg tid 口服或 1.2～1.8 g qd 静脉滴注，疗程 14～30 d；N-乙酰半胱氨酸视病情可按50～150mg/kg/d给药，疗程至少3d，建议尽早使用。

注意事项：

1）还原型谷胱甘肽可引起过敏性休克，用药过程中要密切监测；禁用于妊娠期、哺乳期患者，慎用于有哮喘发作史者。 

2）N-乙酰半胱氨酸禁用于哮喘，慎用于有支气管痉挛史者。对于儿童非对乙酰氨基酚所致的药物性急性肝衰竭（尤其是0~2岁的患儿），暂不推荐应用N-乙酰半胱氨酸。

代表药物：S-腺苷蛋氨酸（SAMe）及熊去氧胆酸（UDCA）

作用机制：S-腺苷蛋氨酸有助于肝细胞恢复功能，促进肝内淤积胆汁的排泄，从而达到退黄、降酶及减轻症状的作用。熊去氧胆酸可促进内源性胆汁酸的代谢，抑制其重吸收，改变胆盐成分，起到保护肝细胞膜和利胆作用。

适用人群：胆汁淤积型 DILI。

推荐剂量：熊去氧胆酸 10 mg/kg 口服；S-腺苷蛋氨酸 0.5～1 g/d 肌肉或静脉注射，疗程 2 周。

注意事项：

1）熊去氧胆酸禁用于胆道阻塞、急性胆囊炎与胆管炎、经常性的胆绞痛发作、射线穿不透的胆结石钙化、胆囊功能受损、行门肠吻合术不成功或没有恢复正常胆汁流动的胆道闭锁者。  

2）腺苷蛋氨酸禁用于有影响蛋氨酸循环、引起高胱氨酸尿或高同型半胱氨酸血症的遗传缺陷者如胱硫醚β-合酶缺陷、维生素B12代谢缺陷。

代表药物药：水飞蓟素类、双环醇

作用机制：水飞蓟素可通过抗氧化和直接抑制各种细胞因子对肝星状细胞的激活，从而达到抗纤维化的作用。双环醇具有抗脂质过氧化、抗线粒体损伤、促进肝细胞蛋白质合成、抗肝细胞凋亡等多种作用机制。

适用人群：肝细胞损伤型或混合型 DILI。

推荐剂量：水飞蓟素类 2-4 粒 tid 口服；双环醇 25 -50mg tid 口服。

注意事项：双环醇慎用于肝功能失代偿者如胆红素明显升高、肝硬化腹水、低蛋白血症、食管静脉曲张出血、肝肾综合征、肝性脑病。 

编辑：一颗碱水球