【爱儿小醉】脑电图指导下滴定七氟烷与小儿麻醉苏醒期谵妄的随机临床试验

小儿麻醉苏醒期谵妄（pediatric anesthesia emergence delirium,PAED）是小儿麻醉中常见的并发症。PAED的特征及评分依据包括缺乏眼神交流、无目的性动作、环境意识丧失、躁动不安和无法安抚等行为，存在受伤风险以及意外拔除导管和引流管的可能。尽管其病因与全身麻醉暴露有关，但其确切病因仍不明确。挥发性麻醉药，尤其是七氟烷，会增加PAED的发生倾向。

麻醉对发育中大脑的神经毒性作用长期以来一直是人们关注的问题，大量动物实验已证实这一点。目前人类研究证据表明，全身麻醉在儿童中未显示出具有临床意义的神经毒性作用。然而，在常规小儿麻醉期间，与药物过量相关的等电位脑电图事件却频繁发生。患儿家长和监护人可能对此担忧，并要求让孩子接触尽可能少的麻醉药物。

脑电图（electroencephalogram,EEG）监测可用于滴定麻醉药物剂量。先前研究通过双谱指数（bispectral index,BIS）、患者状态指数（patient state index,PSI）和频谱边缘频率（spectral edge frequency,SEF）等指标，探讨了麻醉深度对小儿麻醉苏醒期谵妄的影响。作者假设基于观察到的EEG波形和密度频谱阵列（density spectral array，DSA）频谱图，进行麻醉滴定，可能更显著地减少七氟烷暴露量，进而降低PAED的发生率。

方法

试验设计

作者开展了一项单中心、平行组、双臂优效性随机临床试验，采用1:1分配比例（见图1）。本研究遵循《临床试验报告统一标准》（CONSORT）报告指南。研究方案已获得国家儿童健康与发展中心认证审查委员会（CRB）的批准。

受试者

筛选符合条件的日本患者，年龄在1岁至6岁以下，计划接受至少30分钟全身麻醉的择期外科手术。手术包括下腹部或四肢手术，这些手术可提供可靠的镇痛，以最大限度减少疼痛行为被误认为是小儿麻醉苏醒期谵妄。排除可能妨碍PAED评分或脑电图记录的患者。研究团队在患者术前麻醉门诊就诊后与符合条件的患者接触，从患者父母或法定监护人处获得了书面知情同意。入组患者通过区组大小为4的置换区组随机化方法按1:1比例随机分配至对照组或EEG引导组。

干预措施

根据该医疗机构常规，在患者进入手术室前约1小时给予0.7 mg/kg（最大10 mg）口服或直肠地西泮进行轻度术前用药。患者到达手术室时评估基线PAED评分，以确认基线评分低于10分，从而减少假阳性结果。麻醉诱导前开始脑EEG监测，并持续至PACU苏醒期，全程无间断。

在对照组中，使用66%氧化亚氮混合5%七氟烷进行面罩吸入诱导。一旦建立静脉通路，立即停用氧化亚氮，并给予以下药物：阿托品0.01mg/kg、芬太尼2μg/kg，可加用或不加用罗库溴铵1mg/kg。在插管或放置声门上气道装置后，七氟烷以1.0 MAC（该年龄组为2.5%）维持在氧气和空气混合气体中，总新鲜气流速为1-4 L/min。机械通气采用压力控制容量保证模式。所有病例均采用瑞芬太尼0.5μg/kg/min进行术中镇痛，同时在手术开始前根据手术类型进行适当的超声引导神经阻滞和/或骶管阻滞，使用最多1 ml/kg（最大20 ml）的0.2% 罗哌卡因。手术接近结束时给予芬太尼1-2μg/kg和对乙酰氨基酚15 mg/kg（<2 岁者7.5 mg/kg）。手术结束时，停止输注瑞芬太尼，并使用不含氧化亚氮的10 L/min 新鲜气流清除七氟烷。拔管前若四个成串刺激（TOF）比率≥0.9，则不使用拮抗剂；必要时给予舒更葡糖2mg/kg，若强直后计数≥1，则给予 4mg/kg。只要确认患者有足够的自主通气，在苏醒前拔管。拔管后不久，患者被转至PACU。

在EEG引导组中，七氟烷被滴定至诱导和维持全身麻醉无意识状态所需的最低水平，该状态被认为是能够维持持续稳定的α波和慢δ波EEG 模式（图 2）。通常情况下，七氟烷从初始设定的2%开始向下滴定，并以每次0.1%的浓度进行调整，其他管理措施与对照组一致。

结局

主要结局为苏醒期谵妄患者比例的差异，定义为PAED最高评分≥10分。对患者分组设盲的研究者在患者到达PACU时及5分钟、10分钟、15分钟、30分钟时和/或直至苏醒期间评估PAED评分。患者根据机构复苏标准（改良Aldrete评分≥9分）离开PACU后，持续随访不良事件直至术后次日常规麻醉访视或顺利出院。

其他探索性结局包括PAED最高评分、七氟烷及其他药物的使用情况，以及插管、手术开始与结束、拔管和苏醒（定义为无刺激下自主睁眼）以及进入和离开PACU等事件之间的时间。使用Masimo仪器配置工具从Root设备中提取以2秒间隔记录的处理后脑电图指标[患者状态指数（PSI）、频谱边缘频率（SEF）、伪影和抑制率]。

样本量

根据先前一项研究（该研究报告称，在接受七氟烷麻醉的47名儿童中，有18名的PAED最高评分达到10分或更高），计算得出需纳入174名受试者（每组87名），使研究在α错误率为0.05、检验效能为0.8的情况下，能够检测到PAED发生率降低50%的临床显著差异。目标招募人数最初设定为180名，后经批准修订为200名，以考虑排除情况。

统计分析

统计分析使用Stata 13.1 软件进行。比例差异采用卡方检验评估，均值差异采用t 检验评估。脑电图波形数据使用 MATLAB（R2022a 版；MathWorks 公司）进行分析。使用3个锥度和时间半带宽积为2来计算多锥度频谱图。组间频谱差异采用 Kim 等人描述的多锥度频域自举法进行分析。

结果

2021年9月至2023年2月期间，共接触218例患者，其中200例同意参与并完成随机分组（图1）。经排除后，177例受试者（125例[71%]男性，52例[29%]女性）纳入主要结局分析，其中91例受试者（平均[标准差]年龄：2.9[1.5]岁）被随机分配至EEG引导组，86例受试者（平均[标准差]年龄：2.8[1.6]岁）分配至对照组。

结果总结于表2。主要结局PAED发生率在EEG引导组为 21%，对照组为35%（差异14%；96.65% 置信区间[-0.0019%,28%]；P=0.04）。其余均为探索性结局，EEG引导组PAED 最高评分均值（标准差）为 4.9（5.9），对照组为 6.3（5.8）。EEG引导组诱导麻醉时七氟烷平均（标准差）浓度为2.0%（0.2%），而对照组固定为5.0%。维持阶段 EEG引导组平均（标准差）浓度为0.9%（0.2%）（约 0.36 MAC），对照组为2.5%（0.0%）（1.0MAC），相应的七氟烷使用和暴露量减少。EEG引导组拔管时间平均早3.3分钟，随后苏醒时间平均早21.4 分钟，从PACU离开时间平均早16.5分钟。术中平均患者状态指数（PSI）在EEG引导组为66（6），对照组为42（8）。两组中爆发性抑制发生率相近。

EEG分析

术中平均频谱图和中位频谱如图3所示。两者均在α波（8-14Hz）和慢δ波（0.3-4Hz）频段显示特征性峰值，作者认为该模式与七氟烷等γ-氨基丁酸（GABA）能麻醉药诱导的无意识状态一致。观察到的临床状态也与无意识状态一致，即使在未使用神经肌肉阻滞剂的病例中，也未因身体运动而出现干扰。苏醒前的脑电图状态变化可能与谵妄风险相关。图3还显示了苏醒前最近1分钟的平均频谱图和中位频谱。发生苏醒期谵妄的患者在自主睁眼的前1分钟显示更宽的δ波频段，β波范围内的活动略有增加，这表明发生PAED患者的苏醒轨迹可能与未发生者不同。

讨论

在这项研究中，作者发现通过旨在减少七氟烷暴露的脑电图引导干预，可维持全身麻醉下EEG频谱图观察到的无意识状态，同时降低苏醒期谵妄发生率并缩短恢复时间。

苏醒期谵妄可能与苏醒前的生理过程更密切相关，而非麻醉药物随时间累积的暴露效应。在成人研究中，Hesse等人发现，从以δ波为主的脑电图状态中苏醒的患者，其麻醉后监护室谵妄风险更高。在本研究中，所有儿童在苏醒前均过渡到以δ波为主的状态（图3D）。

苏醒期谵妄的确切病理生理学机制仍未完全明确，包括其是否与成人谵妄存在共同机制。前额叶连接薄弱可能是一个共同特征，因为儿童的前额叶连接尚未完全发育成熟，而老年患者的前额叶连接可能已退化。如果通过以δ波为主的状态觉醒是儿童苏醒过程中的共同轨迹，这可能有助于解释为何在七氟烷介导的无意识状态苏醒时，儿童更容易发生谵妄。

经过处理的脑电图指数是根据传统管理患者的EEG数据库凭经验开发的，这其中包含了“1.0 MAC代表足够麻醉”的假设。在1.0 MAC时，患者状态指数和脑电双频指数均产生接近制造商定义范围中间值的数值（PSI为25-50，BIS为40-60）。在研究中观察到了相同的现象，1.0 MAC对照组的平均（标准差）PSI指数值为42（8）。这表明，基于指数的麻醉剂量滴定可能倾向于使用1.0 MAC，而该剂量可能超过维持无意识状态所需的最低剂量。

在七氟烷浓度降低的情况下，全身麻醉期间的意外知晓可能是一个需要关注的问题。在无手术刺激和其他麻醉药物的情况下，清醒MAC（即50%患者可被标准刺激唤醒时的吸入麻醉药最低浓度）在2至5岁以下儿童中七氟烷的浓度为0.66%。EEG引导组术中七氟烷平均（标准差）浓度为0.9%（0.2%），约为清醒MAC的1.4倍，结合强效的术中镇痛作用，可提供足够的无意识水平以防止知晓。作者认为，主导的慢δ波和α波EEG模式代表深度无意识状态，并确信EEG引导组的所有受试者在本研究的麻醉管理期间均处于无意识状态。

EEG引导组可能因从较低浓度七氟烷中更早苏醒而残留更多瑞芬太尼。然而，阿片类药物尚未显示会影响苏醒期谵妄。此外，儿童体内瑞芬太尼的清除率较高，有研究报道其平均终末半衰期为3.6分钟。即使EEG引导组苏醒时间更短（中位数13分钟），也相当于约3.6个半衰期，此时瑞芬太尼浓度预计已降至临床相关水平以下。

局限性

本研究存在若干局限性。由于这是在日本最大的儿童医院开展的单中心研究，经验丰富的儿科护理人员提供的围手术期护理可能与典型综合医院有所不同。此外，本研究中的麻醉由一名接受过脑电图解读专门培训的医师研究人员实施。因此，麻醉的严格滴定结合专业的儿科围手术期护理可能难以在其他机构轻易复现。

结论

现有证据表明，全身麻醉未对儿童产生具有临床意义的长期神经毒性作用。然而，通过脑电图监测，父母和监护人可更加放心，因为医疗专业人员能够积极采取措施减少并最小化儿童接触麻醉药物的剂量。最小化七氟烷的使用量也可能有助于减轻儿科麻醉中吸入性麻醉剂带来的全球环境负担—在儿科麻醉中，挥发性麻醉剂通常在未建立静脉通路的诱导阶段常规且必需使用。

总之，在全身麻醉中，诱导时使用高浓度七氟烷、随后常规使用1.0 MAC进行维持的方案可能存在用药过量问题。脑电图引导的剂量滴定可减少七氟烷暴露量，并降低苏醒期谵妄的发生率，这可能是通过提供更有利的苏醒轨迹来实现的。 

小爱说

儿童麻醉苏醒期谵妄在临床工作中经常出现，除年龄外，苏醒期谵妄的主要风险因素是使用七氟烷麻醉，联合使用右美托咪定可降低这一风险。对于小儿麻醉而言，若要实现可靠的EEG监测，设备必须能够显示多个通道的原始波形、密度谱阵列（DSA）和多个指数值。当脑电图设备具备这些功能时，即被称为处理型脑电图（processed EEG）。截至2018年，此前的脑电图设备仅显示单一指数值，而未强调其他功能，这在婴幼儿群体中被证实可靠性不足。Miyasaka等人的研究使用了一款可靠的处理型脑电图设备（Sedline；Masimo公司），研究图表中的DSA图很好地展示了新型处理型脑电图技术的能力—可将七氟烷剂量精准滴定至目标镇静深度，维持术中无意识状态。既然可靠的处理型脑电图已有推广应用的趋势，结合本研究的发现，当前临床标准实践中使用的吸入药物剂量可能存在过量的风险，且常伴随苏醒期谵妄、术中低血压等安全性不良事件及结局。美国加速康复学会与围手术期质量倡议组织的联合共识声明已建议将处理型EEG作为重要器官监测工具的一部分，以指导麻醉操作，并且麻醉医生应具备从原始波形、密度谱阵列（DSA）和指数等维度解读处理型 EEG的能力，尽量做到个性化精准麻醉。

参考文献：

Miyasaka KW, Suzuki Y, Brown EN, Nagasaka Y. EEG-Guided Titration of Sevoflurane and Pediatric Anesthesia Emergence Delirium: A Randomized Clinical Trial. JAMA Pediatr. 2025 Apr 21:e250517. doi: 10.1001/jamapediatrics.2025.0517. Epub ahead of print. PMID: 40257811; PMCID: PMC12013357.