王凌航教授：病毒进化&抗病毒治疗概览

前言

病毒对人类健康构成持续威胁，面对不断变异的病毒，如何更好的进行抗病毒治疗，始终是人类探索的方向。

近期，首都医科大学附属北京地坛医院王凌航教授分享“病毒进化&抗病毒治疗概览”，感染前沿特将精华内容整理成文，供临床医生参考。

01 常见的病毒感染

纵观人类整个发展史，对病毒起源的探索从未停止。比如在HIV领域，学界曾致力于研究HIV病毒的起源，以及HIV病毒如何从动物传播至人类。对于新冠病毒，也经历了类似的探索过程。然而，随着对病毒认识的深入，学界逐渐意识到，病毒在世界上广泛存在，追溯其根源是一个科学问题，虽然有助于规避感染风险、控制疫情，但对于真正的应对病毒，减轻病毒对人体伤害的作用有限。

事实上，病毒种群始终在不断变异、进化，进化后的病毒具备更强的存活能力，更有可能在寄生环境中发展壮大。相比于小基因组病毒，较大、较稳定的基因组，变异机会更少。一般而言，DNA病毒变异机会较小，因为DNA是双链结构，即使复制过程中某一条链出现错误，还可以通过另一条链纠正异常，因而突变率相对较低，这类病毒有疱疹病毒、乙肝病毒等。相对而言，RNA病毒更容易产生变异，因为其为单链病毒，在复制过程中如果出错，则没有另一条链来纠错，因此变异率相对较高，这类病毒包括冠状病毒、流感病毒、HIV病毒等。这也是新冠病毒容易变异的原因之一。

如果将人类最有名的三种RNA病毒变异速度进行排序，HIV病毒的变异速度最快，流感病毒排在第二位，新冠病毒排在第三位。新冠病毒的变异速度大概是每个月两个碱基的突变，其突变速度是流感病毒的1/3-1/2，是HIV病毒的1/4。

在病毒发生变异后，其传播力和毒力都会发生变化，在损害机体的同时，可能引发新的恐慌。此外，进化后的病毒对疫苗、小分子抗病毒药物、单克隆抗体等药物是否会发生免疫逃逸尚未可知，需要提前进行评估。

一直以来，病毒感染都是人类面临的重大威胁，其在诊断层面面临诸多挑战。比如，有些病原难以培养，耗时耗力；混合多重感染需多重高通量检测；新发突发传染病的病原未知；缺乏定量检测，病原缺乏实时监测等。与此同时，人类也开发了多重PCR病原检测手段，以及多种影像学检查方法。

（病毒性肺炎-影像学变化）

此前学界认为，病毒感染引发的感冒，可以通过机体自身免疫力来进行控制，无需使用抗病毒药物。后来发现，无论是鼻病毒还是普通冠状病毒，其感染不仅停留在上呼吸道，在免疫抑制人群中还可能引发下呼吸道感染。针对此类人群，仍有抗病毒治疗的可能及临床需求。此外，脑膜炎、肺炎、肝炎等疾病都可由相应的病毒引起，临床对于抗病毒治疗的需求相当明确。

（抗病毒药物分类）

抗病毒药物按照治疗用途可分为：抗疱疹病毒药物、抗流感药物、其他抗病毒药物、抗逆转录病毒药物。如今，人类通过对各个位点的干预，已实现众多抗病毒药物的开发和应用。

然而，如果仅靠单个病种、单个靶点的开发，应对病毒挑战，人类永远处于滞后阶段。在抗病毒药物问世之前，人类将因病毒遭受健康损失，甚至死亡。基于此，疫苗的重要性凸显。如今，众多疫苗应用于临床，为人类应对病毒提供了有力的武器。比如，黄热病疫苗、脊髓灰质炎疫苗等。

具体到小分子药物领域，核苷类似物、核苷酸类似物、非核苷类药物、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂、离子通道M2阻滞剂（以金刚烷胺和金刚乙胺为代表）在抗病毒过程中都发挥了重要作用。尽管金刚烷胺和金刚乙胺等药物的过度暴露使其在流感病毒中的效力有限。

此外，对抗病毒，人类还可以调动宿主本身的免疫机制，可通过免疫调节剂控制病毒感染。

02 抗病毒药物历史

早在1960年，就已经有众多抗病毒药物应用于临床。随后，时间进展到1995年前后，彼时虽然可用的药物增多，但对于病毒性肝炎，临床的手段仍十分有限。在拉米夫定（3TC） 等药物出现后，学界认识到，针对病毒感染的始动因素，只要将病毒牢牢抑制住，病毒所带来的复制和宿主细胞损伤、炎症都会得到改善，通过抑制最本源的感染因素--病毒，患者病情可得到满意的控制。

随后，抗病毒治疗领域捷报频传。如今，HIV已经走下神坛，从最初的“谈艾色变”变为慢性疾病。HIV感染者经合理、规范的治疗，可获得与普通人相近的寿命。乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎领域的进展同样极大的增加了人类与病毒作战的信心。通过蛋白酶抑制剂的应用，可以清除HCV病毒，不仅实现临床治愈，更能实现生物学治愈。

在流感病毒领域，学界同样取得了可喜的成绩。此前应用于临床的神经氨酸酶抑制剂通过抑制流感病毒表面神经氨酸酶的活性，阻止病毒由被感染细胞释放，从而阻止感染新的宿主细胞。与神经氨酸酶抑制剂不同的是，玛巴洛沙韦是一种cap依赖型核酸内切酶抑制剂，通过抑制流感病毒从宿主细胞中夺取宿主 mRNA5’端的cap结构用于自身mRNA 转录，使病毒失去自我复制能力，达到在早期抑制流感病毒自我繁殖的效果，因此阻断流感的速度比神经氨酸酶抑制剂更快。

总之，人类对于抗病毒药物的开发一直在不断进行中。在病毒与宿主的相互作用过程中，会产生各种信号通路、蛋白表达。到底应以何种蛋白表达为先，如何从现有数据库中针对病毒感染的特殊靶点进行有效干预，是未来的研发方向。

03 抗病毒药物靶点

抗病毒药物靶点多样，包括抑制DNA聚合酶（嘌呤类似物、吡啶类似物、非核苷类药物）、抑制m-RNA 合成、抑制病毒结合和脱壳、抑制逆转录酶、抑制蛋白酶等。

新冠病毒在起初流行时，学界曾观察氯喹、洛匹那韦利托那韦对新冠病毒的疗效，最终通过各种临床试验否定了上述药物，明确了目前指南中的小分子药物对新冠病毒的作用。此外，单克隆抗体也是一个重要靶点，单克隆抗体曾对德尔塔等新冠变异株的治疗发挥了积极作用，对亨德拉病毒、尼帕病毒的有效性也有报道。

04 抗病毒药物开发

尽管临床对病毒的认知在不断深入，但面对层出不穷的病毒威胁，当前的策略仍然是针对单个病毒的抗病毒策略。“如何快速发现抗病毒药物”成为人类应对病毒感染的共同诉求。

在此方面，可通过整合现有信息，将具备抗病毒能力，或稍加改造就可获得抗病毒能力的化合物进行重新应用，或建立数据库，根据病毒和机体结合的特征、体内病毒发生的相互作用，通过计算机模拟，探索干预靶点。此外，人工智能在预测蛋白结构方面展现出优势，可为临床寻找新型抗病毒药物提供较好的帮助。

（广谱抗病毒药物的优势与弊端）

广谱抗病毒药物的优势包括：降低治疗的复杂性和药物相互作用、有效控制新出现的病原体、在无法获得快速诊断时进行应用、有效对抗多种病毒和基因型、更高的耐药屏障等。与此同时，广谱抗病毒药物可能对机体的某些功能产生影响，其细胞毒性以及靶点的非特异性都可能是应用时潜在的不利因素。

众所周知，新型抗病毒药物的研发非常困难。但尽管如此，临床仍期待着更有效的广谱抗病毒药物，并将为此持续奋斗。