病例分享 | ERBB2/ERBB3 突变且 S100/SOX10 阳性的子宫肉瘤一例

1 病史：

患者为57 岁女性，慢性腹痛B超检查发现一 8 × 7 × 7 cm 的肿块，病理大体检查发现肿瘤主要位于子宫颈部，大体检查发现该肿块广泛侵犯了子宫内膜及肌层，并累及了上阴道。

2 镜下可见：

肿瘤在子宫壁的浸润模式表现为弥漫性破坏性生长，但未呈现渗透性扩散。显微镜下，大部分肿瘤区域表现为高细胞密度，以梭形细胞组成紧密束状排列（图 1，A–D）。而部分区域细胞密度较低，并呈现胶原性至黏液/水肿样基质（图 2, A-B），尤其是在肌层浸润前沿。大部分肿瘤区域的细胞形态相对单一，其中大范围区域的梭形细胞结构较为松散。然而部分区域可见局灶性高度异型性的肿瘤细胞（图 2，C-D）。有丝分裂指数在不同区域变化显著，部分区域超过20个有丝分裂象/10个高倍视野（MF/10 HPF），平均约11 MF/10 HPF。未观察到上皮样细胞、淋巴管或血管侵犯，也未见血管周围透明变性。局部肿瘤坏死可见。

图1:（A）扫描视野显示肿瘤浸润子宫肌层。(B)肿瘤呈高细胞密度的梭形细胞增生, 排列成紧密束状结构。（C-D）部分肿瘤区域可见局灶性透明细胞质, 肿瘤部分区域表现为纤维化基质。

图2:（A）细胞密度较低的区域，伴有局灶性黏液样基质。（B）肿瘤细胞形态从单调一致到明显多形性不等。（C-D）多形性区域可见显著的有丝分裂象。

3 免疫组化结果

· 阴性（无表达或正常表达）：

o HMB-45、雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、HER2（评分 0，无染色）、Melan-A/MART1、p16（仅可见局部染色）、STAT6、pan-TRK、ALK、CD34、desmin、CD10、myogenin 以及广谱细胞角蛋白；H3K27me3 表达保留，p53 表达呈野生型。

· 阳性（表达）：

o SOX10 和 S100：弥漫性强阳性（图3，A–D）。

o CD68 和 CD56：局灶性强阳性（片状分布）。

o MITF：局灶性强阳性。

o PRAME：局灶性弱阳性。

图3: S100 强阳性（A-B）；SOX10强阳性（C-D）。

4 分子检测（NGS）

使用分子检测技术对肿瘤进行了下一代测序（NGS）分析，结果显示以下基因突变（括号内为等位基因频率）：

· ERBB2 p.Val777Leu（84%）

· ATRX p.F2113Sfs（34%）*

· CDKN2A 深度缺失

· NF1 p.W2317（31%）*

· SMARCA4 p.691Sfs（13%）*

未检测到NTRK1、NTRK2、NTRK3、RET、FGFR1、YWHAE 或 BRAF 相关的基因变异。此外，该肿瘤肿瘤突变负荷（TMB）低，且属于微卫星稳定（MSS）。

5 诊断：

ERBB2/ERBB3 突变且 S100/SOX10 阳性的子宫肉瘤

讨 论

ERBB2（HER2）/ERBB3 突变伴随S100和SOX10阳性表达的子宫肉瘤是一种罕见且新发现的子宫间叶性恶性肿瘤亚型。该肿瘤缺乏特征性基因融合，但表现出受体酪氨酸激酶（RTK）信号通路的异常激活，尤其涉及 ERBB2（HER2） 和 ERBB3 突变。其免疫表型主要以S100 和 SOX10 弥漫性阳性为特征，提示其可能具有神经外胚层分化或神经鞘来源。目前全世界报道仅有10例属于十分罕见的子宫肉瘤的亚型 （1-2）。目前最大样本(N=7)例的研究对该肿瘤进行肿瘤甲基化分型，该肿瘤的甲基化特征最接近 MPNST（恶性周围神经鞘瘤）样肿瘤。

1 鉴别诊断：

1.1 子宫梭形黑色素瘤: 该肿瘤的免疫表型特征使其与大多数子宫肿瘤的鉴别诊断有所不同，并且SOX10 和S100强阳性使得其与黑色素瘤的鉴别诊断具有极大的挑战性，该病例也表达某些黑色素瘤相关抗原（如 PRAME 和 MITF），但 HMB-45 及 MART1/Melan-A 均为阴性。而且值得注意的是，ERBB2 突变已在 1–2% 的皮肤、肢端及黏膜黑色素瘤中被鉴定，但是该突变至今尚无在梭形细胞黑色素瘤的大样本分子研究。唯一发表的针对染色体拷贝数变异的研究显示，梭形细胞黑色素瘤中未发现 ERBB2 扩增。

1.2 高级别子宫内膜间质肉瘤 (HGESS)：高级别子宫内膜间质肉瘤可表现为膨胀性，渗透性，或浸润性生长模式。这些肿瘤通常伴有淋巴血管侵犯，高度活跃的有丝分裂，以及肿瘤坏死。高级别子宫内膜间质肉瘤的免疫组化与其分子学改变有直接关系。分子分型有 HGESS with YWHAE-NUTM2A/B fusion; with ZC3H7B-BCOR fusion; BCOR Internal tandem duplication (ITD). CD10 一般在低级别的子宫内膜间质肉瘤，和高级别子宫内膜间质肉瘤with ZC3H7B-BCOR fusion 中强阳性，高级别子宫内膜间质肉瘤with BCOR ITD可见局部或强阳性。Cyclin D1 and BCOR 在三种高级别子宫内膜间质肉瘤都为强阳性。SOX10, S100都为阴性，且无ERBB2扩增的报道。

1.3 恶性周围神经鞘瘤 （MPNST）: 梭形细胞组成，细胞束状排列，并伴有血管外皮瘤样(鹿角)血管，呈现交替的高细胞密度和低细胞密度区域（锦缎样结构）。肿瘤常见地理性坏死和显著的有丝分裂，细胞核染色质浓缩，细胞质淡染呈波状。部分病例可出现血管周围细胞聚集。在免疫组化方面，MPNST 中 S100（<50%）、SOX10（<70%）、GFAP（20–30%） 呈局灶性表达，弥漫性 S100 或 SOX10 阳性不支持经典的MPNST 诊断。H3K27me3 完全丧失在高级别 MPNST 及放疗导致的MPNST 中更为常见，可作为诊断依据。上皮样 MPNST 与经典 MPNST 不同，其 S100 和 SOX10 呈弥漫性强阳性，H3K27me3 表达保留，大多数病例丧失 SMARCB1 表达，部分可表达角蛋白。本例肿瘤仍为梭形细胞瘤且SMARCB1表达。

1.4 ERBB基因在子宫肿瘤的报道：

2 总结

· 目前文献报道中，子宫间叶性肿瘤中 ERBB1/EGFR、ERBB2、ERBB3 和 ERBB4 的分子遗传异常极为罕见。

· ERBB2 突变或扩增在子宫肉瘤和上皮样平滑肌肉瘤中被报道，但其临床病理学特征和预后仍需进一步研究。

· ERBB4 融合（CIQTNF1::ERBB4）仅见于个别高度疑似高分级子宫内膜间质肉瘤的病例，且具有独特的免疫表型（desmin、ER、PR 阳性，S100、pan-TRK 阴性）。

· EGFR（ERBB1）突变少见的子宫宫颈 NTRK-重排相关肿瘤变异型中被检测到，并与独特的低细胞密度梭形细胞增生及CD34/CD30/S100 阳性相关。

这些研究提示，ERBB 家族受体酪氨酸激酶异常可能在子宫间叶性肿瘤的发生发展中发挥一定作用，但其病理学和分子机制尚未完全明确。

* 注：本文为参考文献16，作者同意进行转载和中文发表为病例讨论。

* 本文（包括图片）均为作者投稿， 仅供行业交流学习用，不作为医疗诊断依据。

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