JNCI：检测胚系TP53突变在儿童肿瘤中的重要性

TP53基因是重要的抑癌基因，被称为“基因组守护者”。TP53基因突变与多种肿瘤，特别是与Li-Fraumeni综合征（LFS）的发生密切相关，这种遗传性综合征使患者在一生中罹患多种肿瘤的风险增加。

近日，来自费城儿童医院和宾夕法尼亚大学的研究人员在 Journal of Natlonal Cancer Institute 上发表了题为 Identification of TP53 germline variants in pediatric patients undergoing tumor testing: strategy and prevalence 的文章。文章详细探讨了识别接受肿瘤检测的儿童患者中TP53胚系突变的策略和其普遍性。

这项研究的主要目的是评估在接受肿瘤检测的儿童患者中，TP53胚系突变的普遍性和检测策略。TP53突变不仅在有明确家族史的患者中常见，而且在无明显家族癌症史的患者中也存在，这提示在更广泛的儿童癌症患者中进行TP53突变检测的必要性。

图1 在222个患者中，通过对“肿瘤突变” 和相匹配的“正常样本”检测，鉴定体细胞和胚系TP53基因突变的工作流程图

作者通过二代测序技术（NGS）对肿瘤突变和相匹配的正常样本进行比较，对接受肿瘤检测的儿童患者进行基因分析。NGS能够高效、准确地检测包括TP53在内的多种基因突变。此外，研究还收集了患者的家族史信息，以评估家族背景对TP53突变的识别作用。

表一 在本研究中鉴定到的携带TP53胚系突变的患者总结

结果显示，在这组儿童患者中，TP53胚系突变的发生率较高。具体数据表明，TP53胚系突变不仅限于有家族史的患者，还包括许多无明显家族癌症史的患者。这一发现强调了在更广泛的患者群体中进行TP53突变筛查的必要性。

图2 TP53等位基因状态和携带TP53突变的肿瘤的类型。

A. 堆叠的barplot显示了检测到的每个体细胞小序列突变(ssv，包括单核苷酸突变和小插入/缺失)和CNV/cnLOH的肿瘤数量。条形图根据肿瘤中检测到的ssv的数量进行着色，以是否存在大的CNV/cnLOH分类。

B. 堆叠条形图显示了研究队列中所代表的肿瘤类型的细分。如果肿瘤符合传统定义的LFS核心肿瘤或LFS高度特异性的标准，则将其归类为LFS强相关。条形图显示LFS中这些肿瘤的患病率。CNV=拷贝数变体;cnLOH =拷贝中性杂合性损失;LFS=Li-Fraumeni综合征。

图3 研究队列中，鉴定到的142个独特的TP53基因突变的特征

A. 按突变类型显示突变数量的barplot。条形图以胚系致病性标示。

B. 显示TP53基因突变位点与TP53基因结构域相关位置的Lollipop图。以热点突变、非热点突变和LOF突变分类。

C. 显示TP53热点突变体的数量的barplots。不同颜色代表不同的胚系致病性。

D. 显示所有VUS TP53突变型分类的Tile图。LOF =功能丧失;VUS =不确定意义的突变型。

另外，研究发现了许多以前未报告的TP53突变，这扩展了现有的TP53突变谱。这些新发现的突变可能对癌症风险评估和管理产生重要影响。

图4 TP53胚系突变和体细胞突变患者中检测到的胚系突变及基因型与表型的相关性

A.Tile图显示了研究队列中鉴定到的所有胚系TP53基因突变类型。

B.Balloon图显示了基于本研究队列中确定的四个组的LFS临床相关的患病率。

C.在本研究四个组中鉴定到的TP53突变体的突变等位基因，以是否带有大CNV/cnLOH分类。CNV = copy number variant; cnLOH =拷贝中性杂合性损失;Li-Fraumeni综合征。

这些发现意味着识别TP53胚系突变对临床决策具有重要意义，包括：

个性化癌症监测：定期进行高风险患者的癌症筛查，以便早期发现和治疗。

预防策略：为高风险患者制定个性化的预防措施，以降低癌症发生率。

治疗方案选择：根据TP53状态调整治疗策略，例如选择更适合的化疗或靶向治疗药物。

此外，文章建议常规的TP53突变检测应成为儿童癌症诊断的一部分，以便及早发现和干预。基因咨询在帮助家庭理解检测结果及其影响方面也显得尤为重要。

不过，尽管该研究强调了TP53突变检测的重要性，但实际应用中仍面临一些挑战，包括：

经济成本：广泛实施基因检测的经济成本较高。

伦理问题：如何处理检测到的未明确意义的突变（VUS）。

检测结果的解释：需要专业的基因咨询帮助家庭理解和应对检测结果。

总之，本论文总分析了来自12469名参与者的数据，最终证实儿童癌症康复者中，基因遗传特征影响儿童肿瘤远期死亡率。携带癌症易感性突变的儿童癌症康复者中，与恶性肿瘤相关的远期死亡率增加。本研究对提供基因咨询和检测以及为这一不断增长的人群提供未来精准医学临床建议具有重要意义。确定后续恶性肿瘤发展风险最高的参与者，并实施早期个性化的癌症监测和预防策略，可能会长期降低儿童期癌症康复者中与后续恶性肿瘤相关的远期死亡率。

文章总结了TP53胚系突变检测策略及其在儿童肿瘤患者中的普遍性，呼吁在临床实践中广泛应用这一检测方法。通过早期识别和干预，能够显著改善患者的预后和生活质量。未来研究应进一步扩大样本量，并探索其他可能与儿童癌症相关的基因，以便为儿童癌症患者提供更全面的基因检测和治疗方案。