全球首个实体瘤 CAR-T 疗法登顶 Lancet！中国团队证实CLDN18.2 靶向疗法显著延长胃癌或胃食管结合部癌患者无进展生存期

胃癌或胃食管结合部癌（G/GEJC）位列全球癌症发病率与死亡率第五位。这类癌症在晚期时治疗难度大，特别是对二线乃至后续治疗反应不佳的患者而言，其生存期往往极为有限。

近日，由北京大学肿瘤医院的沈琳教授团队设计主导的全球首个CLDN18.2 CAR-T胃癌随机对照研究的阳性结果正式发布于国际权威学术期刊Lancet。结果显示，以靶向 CLDN18.2 的自体 CAR-T 细胞疗法Satricabtagene autoleucel（Satri-cel；亦称为CT041）显著延长了既往接受过治疗的CLDN18.2阳性晚期G/GEJC患者的无进展生存期，且总生存期也有临床意义上的延长。令人激动的是，该研究结果也荣登 Nature 顶刊官网头条。

CAR-T 疗法，自问世以来，在血液肿瘤治疗领域可谓成绩斐然。通过对患者自身 T 细胞进行基因改造，使其能够精准识别并攻击肿瘤细胞，CAR-T 疗法已成功获批用于白血病、淋巴瘤等多种血液类恶性肿瘤的治疗。然而，当将这一疗法应用于实体瘤时，却遭遇了重重阻碍。实体瘤复杂的微环境、缺乏特异性且安全有效的靶点等问题，使得 CAR-T 疗法难以发挥其应有的作用，众多临床试验结果均不尽人意。

Claudin-18 isoform 2（CLDN18.2）的出现，为实体瘤治疗带来了新的契机。CLDN18.2是正常组织紧密连接中重要的一种蛋白质，在多种消化道肿瘤中存在高表达，尤其在G/GEJC，约40%的患者呈中度至高度表达。目前，针对CLDN18.2的单克隆抗体佐妥昔单抗在我国获批，联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于CLDN18.2阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者的一线治疗。

本研究是一项在中国 24 个研究中心开展的开放标签、多中心、随机对照的2期临床试验（CT041-ST-01）。患者纳入标准包括：年龄18至75岁、病理确诊的晚期G/GEJC、CLDN18.2阳性（免疫组化表达强度≥2+且阳性肿瘤细胞≥40%）、HER2阴性、至少接受过二线治疗且失败、至少有一个可测量病灶等。

共纳入156名患者，并以2:1比例被随机分配至satri-cel组（n=104）或医生选择治疗组（TPC）（n=52）。Satri-cel组患者接受最多三次satri-cel输注，剂量为250×10⁶细胞；TPC组患者接受医生选择的标准治疗药物（包括纳武单抗、紫杉醇、多西他赛、伊立替康或阿帕替尼），若病情进展或药物不耐受可接受后续satri-cel治疗。研究时间为2022年3月22日至2024年7月29日，主要终点是由独立评审委员会评估的无进展生存期（PFS）。

结果显示，在基线特征方面，两组患者基本平衡，中位年龄均为52岁，男性占比约56%，大多数患者为胃腺癌，约70%的患者既往接受过二线治疗，约27%的患者既往接受过三线或更多治疗。

在意向治疗（ITT）人群中，satri-cel组中位PFS为3.25个月，TPC组为1.77个月，表明satri-cel显著延长了PFS。在总生存期（OS）方面，satri-cel组中位OS为7.92个月，TPC组为5.49个月。相比标准疗法，satri-cel 将患者的中位总生存期延长了 44%。此外，satri-cel组客观缓解率（ORR）显著提高为 22%，TPC组ORR仅为4%。

无进展生存期的比较

总生存期的比较

在安全性方面，satri-cel组所有患者均发生治疗相关不良事件，其中99%的患者发生3级或更高级别的不良事件，最常见的是淋巴细胞计数减少、白细胞计数减少和中性粒细胞计数减少，95%的患者出现细胞因子释放综合征，但大多数为1级或2级；TPC组92%的患者发生治疗相关不良事件，63%的患者发生3级或更高级别的不良事件。

综上所述，这是全球首个针对实体瘤的CAR T细胞疗法随机对照试验。satri-cel治疗显著延长了既往接受过治疗的CLDN18.2阳性晚期G/GEJC患者的无进展生存期和总生存期。尽管satri-cel不良事件发生率较高，但大多数不良事件是可控的，且未观察到长期严重不良事件。这些结果表明satri-cel有望成为这类患者的新三线治疗选择。

参考资料
Claudin-18 isoform 2-specific CAR T-cell therapy (satri-cel) versus treatment of physician's choice for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (CT041-ST-01): a randomised, open-label, phase 2 trial.Qi, Changsong et al.The Lancet, Volume 0, Issue 0