NEJM：戈利木单抗在新发1型糖尿病青年患者中的作用

1型糖尿病是一种自身免疫性疾病，其特征是胰岛β细胞逐渐丧失，导致终身依赖胰岛素​​治疗。全球有超过1300万人受到1型糖尿病的困扰，且发病率以每年3-4％的速度持续增长。尽管医疗技术和药物研究不断发展，对1型糖尿病患者进行代谢控制却仍然具有挑战性和局限性。因此，预防或延迟β细胞功能丢失的治疗显得尤为重要。2015年，分期分类法被提出对1型糖尿病不同阶段进行表述。第一和第二阶段是症状前阶段，其特征分别是自身免疫和血糖异常的发展; 第三阶段定义为需要外源性胰岛素治疗的明显疾病。 预防或减缓疾病进展的大部分努力都针对了第三阶段的患者。尽管这个方向的研究已经进行了数十年，但可减缓疾病进展的免疫调节类药物仍然数量有限。
肿瘤坏死因子α（TNF-α）是一种促炎细胞因子，似乎在几种自身免疫性疾病的发展和进程中起作用，它对胰腺β细胞具有直接毒性。 在1型糖尿病的非肥胖糖尿病鼠模型中，TNF-α被证实可促进自身免疫性糖尿病的发展，而TNF-α阻滞剂可保护小鼠免受这种发展。这具体取决于小鼠的治疗方法和年龄。 发作明显的1型糖尿病通常具有较高的血清TNF-α水平。
戈利木单抗是一种针对人TNF-α的人IgG1-κ单克隆抗体，已在美国、欧洲和其他地区被批准用于治疗多种成人自身免疫性疾病，例如类风湿关节炎和溃疡性结肠炎。在欧洲和其他地区，戈利木单抗被批准用于治疗2岁以上儿童的多关节性幼年特发性关节炎和非放射线轴性脊椎关节炎。Teresa Quattrin等人对戈利木单抗能否在新诊断为显性（第三阶段）1型糖尿病的儿童和年轻人中保留β细胞功能并改善糖尿病相关的临床和代谢指标的作用上进行了研究。

在多中心，安慰剂对照，双盲，平行组2期试验中，研究人员以2：1的比例随机分配了新诊断为显性1型糖尿病的儿童和年轻（年龄范围为6至21岁） 患者接受皮下戈利木单抗或安慰剂治疗52周。 主要终点是内源性胰岛素产生，根据第52周时对4小时混合膳食耐受性试验（4小时C肽AUC）的反应，根据C肽浓度-时间曲线下的面积进行评估。 次要和其他终点包括胰岛素的使用，糖化血红蛋白水平，降糖事件的数量，空腹胰岛素原与C肽的比例随时间的变化以及反应曲线。
共有84名参与者接受了随机分组-56名被分配给戈利木单抗组，28名被分配给安慰剂组。 戈利木单抗组和安慰剂组之间在第52周时的平均（±SD）4小时C肽AUC有显着差异（0.64±0.42 pmol /毫升vs. 0.43±0.39 pmol /毫升，P <0.001）。 以治疗为目标的方法可在两组中实现良好的血糖控制，并且各组之间糖化血红蛋白水平无显着差异。 戈利木单抗的胰岛素使用率低于安慰剂。 戈利木单抗组总43％受试者中观察到部分缓解反应（定义为胰岛素剂量调整的糖化血红蛋白水平评分[计算为糖化血红蛋白水平加上胰岛素剂量的4倍]≤9），安慰剂组中这一数据则为7%（差异为36个百分点； 95％CI为22至55）。 试验组之间的平均降血糖事件次数没有差异。 根据研究者的判断，记录为不良事件的降血糖事件在戈利木单抗组的13名参与者（23％）和安慰剂组的2名（7％）中被报告。 在接受该药的30名参与者中检测到了戈利木单抗的抗体； 29份抗体滴度低于1：1000，其中12份中和抗体阳性。

因此，与安慰剂相比，在新发的1型糖尿病儿童和年轻患者中，戈利木单抗能促进更好的内源性胰岛素的产生，以及更少的外源性胰岛素使用。

原始出处：https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2006136?query=featured_home