Lancet Oncol：EGFR抗体西妥昔单抗可以作为结直肠癌维持治疗的优化方案（COIN-B研究）

过去的15年里，晚期结直肠癌的治疗有了很大的进展。直到20世纪90年代末，结直肠癌仍被认为是对化疗抵抗的疾病，只能应用氟尿嘧啶进行姑息治疗。然而，现在有很多可行的治疗方案。化疗和生物学药物（包括EGFR或VEGF抗体）的联合一线治疗，以及疾病进展时不同的有效药物序贯应用，能够明显改善预后。参与临床试验的患者的生存期的中位数经常超过2年。患者一开始肝转移灶不能手术切除，在治疗后可变为可以手术切除的肿瘤，从而拥有了治愈的机会。

然而，尽管有这些进展，但是临床上晚期结直肠癌患者的最优的治疗方案仍未明确。现在仍有争议的问题包括不同的化疗和生物制剂何时应用、治疗的持续时间和个体化治疗。

预测性生物标志物可以帮助医生选择个体化治疗。在传统KRAS外显子2突变的基础上，NRAS和KRAS外显子3和4突变的发现增加了预测的价值。所有RAS野生型的肿瘤患者会在应用EGFR抗体（西妥昔单抗和帕尼单抗）治疗后获益，然而这些药物对于RAS突变的患者是有害的。另外，抗血管生成的药物尚无明确的预测性生物标志物。

在这一方面，Harpreet Wasan和他的同事们在一个II期随机试验中评估了两种西妥昔单抗治疗方案联合FOLFOX间断化疗方案（亚叶酸、奥沙利铂，随后口服丸剂或输注氟尿嘧啶）化疗的效果。只有KRAS外显子2野生型的患者符合条件。他们也对NRAS、BRAF和其他KRAS突变进行了回顾性分析。

以前的COIN试验结果显示，间断应用奥沙利铂联合化疗方案有效，对生存期无明显不利影响。然而，尽管如此，临床医生不会考虑在12周后停止化疗。尽管在神经毒性出现时或经过6个月的化疗后就会停用奥沙利铂，但是在疾病发生进展以前氟尿嘧啶和生物学药物会一直持续使用。

在COIN-B试验中，研究者们挑战了这一方案，评估了持续和间断应用西妥昔单抗的疗效。在持续西妥昔单抗治疗组中，经过12个周FOLFOX方案联合西妥昔单抗治疗后，所有患者都继续每周应用西妥昔单抗，只有（应用实体瘤评价标准评价）疾病发生进展时才再次应用FOLFOX方案。在间断应用西妥昔单抗治疗组中，在停止治疗后每12周评估（应用实体瘤评价标准评价）疾病进展情况，只有疾病发生进展时才再次应用化疗+西妥昔单抗。

COIN-B试验未对每个组的结果进行比较，因为每个组都是一个单独的II期试验。主要评价指标是完成12周的化疗、未发生进展、死亡或因其他原因退出试验的患者10个月时的无失败生存率。这一传统的III期试验设计的10个月时无失败生存率的临界值为50%。两组中NRAS野生型肿瘤患者都达到了这一标准（间断应用西妥昔单抗组患者10个月时无失败生存率为50%，持续应用西妥昔单抗组患者10个月时无失败生存率为52%）。如我们所料，NRAS和BRAF均为野生型的患者的这一结果更令人满意。

这些数据表明，我们需要对结直肠癌进行分子分类，这样可以使临床医生能为患者选择最有效的治疗方案。我们将为存在EGFR驱动的、基因型为野生型的肿瘤患者选择最理想的治疗方案，这些患者将从EFGR抑制剂中获益最大。研究者们已经做出了一些有效的分类尝试，但还要在临床试验中进一步确认。

需要进一步研究的另一个主题是肿瘤克隆的动态演变。在持续治疗选择的压力下，新出现的RAS突变会导致肿瘤对EGFR抗体产生抵抗。间断治疗会阻止这样的克隆的出现。液体组织活检能发现突变，对生物治疗的试验设计也有效。

我们同意COIN-B试验的研究者们的意见，在III期随机试验进一步确认以前，这些结果不能转化为临床实践。然而，COIN-B试验提出了一个清楚的假设。EGFR依赖性肿瘤患者只需要化疗很短的时间，然后应用西妥昔单抗维持治疗或在疾病进展后再化疗。MRC FOCUS 4是在结直肠癌患者中进行的根据分子分类的、多位点随机试验，该试验在英国已经开始应用，可能会帮助临床医生选择最好的治疗方案。

原始出处：
Wasan H, Meade AM, Adams R, Wilson R, Pugh C, Fisher D, Sydes B, Madi A, Sizer B, Lowdell C, Middleton G, Butler R, Kaplan R, Maughan T; on behalf of the COIN-B investigators.Intermittent chemotherapy plus either intermittent or continuous cetuximab for first-line treatment of patients with KRAS wild-type advanced colorectal cancer (COIN-B): a randomised phase 2 trial.Lancet Oncol. 2014 Apr 2. pii: S1470-2045(14)70106-8.