《Lancet neurology》：基因重复扩增引起的肌萎缩侧索硬化症——从遗传学到治疗学

C9orf72重复扩增是导致家族性和散发性肌萎缩侧索硬化症（ALS）以及额颞叶痴呆（FTD）的主要遗传因素之一。国外学者探讨了C9orf72基因六核苷酸重复扩增引起的肌萎缩侧索硬化症（ALS）的病理机制及治疗策略的发展

在过去的十年中，研究人员开发了几种针对C9orf72重复扩增病理效应的治疗策略，包括去除基因组中的重复扩增、减少C9orf72重复转录本和二肽重复蛋白的表达以及操纵TDP-43病理学修饰因子。反义寡核苷酸疗法被迅速开发以靶向降解正链重复转录本，并在实验模型中取得了神经保护的积极结果；然而，在临床试验中这些疗法未能成功，尽管实现了目标结合并减少了患者脑脊液中polyGP和polyGA的浓度。这表明，测量参与试验者的抗感觉特异性二肽重复蛋白水平将有助于更好地理解疾病机制。

另一方面，CRISPR-Cas系统也被成功地用于患者衍生的神经元和小鼠大脑中进行基因编辑。这些系统被设计来删除基因组重复扩增或启动子，阻止C9orf72正链转录本的转录，或者诱导正链和抗感觉重复转录本的降解。此外，一种名为RiboTAC的技术直接结合GGGGCC六核苷酸序列并招募RNase L，诱导患者来源的神经元和小鼠大脑中的正链重复转录本降解。

除了RNA和CRISPR-Cas为基础的方法外，研究还关注于抑制二肽重复蛋白的生成。例如，通过部分耗竭抑制正链和抗感觉C9orf72重复转录本的细胞核输出，可以作为一种潜在的治疗方法。同时，研究也揭示了其他分子如STING通路激活在ALS和FTD中的作用，以及神经丝轻链（NfL）作为生物标志物在监测疾病进展中的应用价值。

此外，还讨论了C9orf72相关的ALS诊断与临床相关性的最新进展。虽然PCR方法可用于检测扩展的C9orf72重复，但Southern印迹法传统上用于估计其长度。研究表明这种重复扩增在体细胞内不稳定，且不同组织间存在显著变异。对于携带者而言，血样中大约100个重复但在脑中有数千个重复的情况并不罕见。这也提示我们关于脑部镶嵌现象的存在可能性，即只有一部分脑细胞含有更长的重复序列。

研究强调了进一步研究这些基因编辑技术的重要性，以便安全地将这类新药物引入临床实践。同时，针对TDP-43聚集的抗体疗法、降低ataxin-2水平的治疗策略等也为ALS的治疗提供了新的方向。总之，尽管面临挑战，但随着对C9orf72相关ALS病理机制的理解加深，未来有望开发出更为有效的治疗方法。

参考文献：

Sarah, Mizielinska,Guillaume M, Hautbergue,Tania F, Gendron et al. Amyotrophic lateral sclerosis caused by hexanucleotide repeat expansions in C9orf72: from genetics to therapeutics.[J] .Lancet Neurol, 2025, 24: 0.