Briefings in Bioinformatics：机器学习助力罕见遗传病诊治新时代

罕见遗传病影响全球数百万患者，其诊断过程复杂且耗时，治疗选择有限。随着新一代测序技术（NGS）的普及，我们能够更精准地鉴定致病基因变异，但面对庞大且复杂的基因组数据，传统分析方法难以胜任。

机器学习（ML）尤其是深度学习通过挖掘高维基因组数据中的隐藏模式，显著提升了基因变异的优先排序和致病性预测能力。同时，ML还助力挖掘罕见病的分子标志物，实现个体化治疗方案设计。

然而，罕见遗传病患者样本量有限，数据不平衡与临床异质性大，给ML模型训练带来挑战。此外，数据隐私保护和解释性不足也是机器学习临床应用亟待解决的问题。

近期，发表在Briefings in Bioinformatics杂志上的一项标题为“Advancing genome-based precision medicine: a review on machine learning applications for rare genetic disorders”研究，梳理了近年来ML技术在基因组精准医学领域中特别是针对罕见遗传病的应用进展。

研究从分子基因组学、计算生物学、临床精准医疗等多学科视角出发，聚焦机器学习如何帮助解决罕见遗传病诊断难、治疗个体化不足及药物研发周期长等痛点。通过对2020年至2025年间文献进行系统回顾和分析，本文明确了当前研究热点、技术瓶颈及未来的重点方向，旨在为医学科研工作者和临床决策者提供有价值的参考。

本文采用系统综述方法，遵循PRISMA指南，综合筛选并分析了2020-2025年间关于机器学习与基因组精准医学交叉领域的高质量同行评议文章。采用了包括PubMed、Scopus、IEEE Xplore及Google Scholar等数据库的多阶段检索策略。通过关键词组合检索“machine learning”、“genome based precision medicine”、“rare genetic disorders”等，筛选出符合内容和质量标准的69篇核心文献。

研究结果

1. 机器学习在GBPM中的主要应用

• 疾病诊断：利用卷积神经网络（CNN）、循环神经网络（RNN）等深度学习模型对基因组变异进行识别，成功应用于杜氏肌营养不良、Fragile X综合征等罕见遗传病的诊断。ML模型优于传统统计方法，显著提高了致病变异的预测准确度与诊断速度。

• 生物标志物发现：基于随机森林等方法，通过多组学数据挖掘癌症及代谢疾病相关的潜在生物标志物，辅助疾病早期检测和疗效评估。

• 治疗靶点识别与药物再利用：图神经网络（GNN）及生成对抗网络（GAN）被用于解析蛋白质交互网络及药物靶点，促进了神经退行性疾病等罕见病的靶向治疗药物筛选。同时，ML模型成功指导对现有药物（如抗癫痫药）进行再利用探索。

• 个性化治疗方案优化：基于强化学习的方法对患者基因与临床多样性进行建模，实现治疗响应预测与动态用药调整，提升治疗精准度。

表1：机器学习在基因组精准医学中的应用概览

图1：关键应用领域示意图

2. 多组学数据整合和实时基因组分析技术进展

机器学习算法特别是变分自编码器（VAE）、图神经网络广泛应用于基因组、转录组、蛋白质组和代谢组数据的高效整合，揭示疾病分子机制与生物标志物。

大规模的计算能力和高性能算法的进步使得实时基因组数据分析成为可能，特别是在新生儿遗传病的迅速诊断中的临床应用，极大缩短了诊疗时间，提升了临床决策的及时性和精准性。

表2：基因组精准医学中的技术进展

图2：XAI在基因组中的应用示意图

3. 安全、隐私及伦理问题

基因组数据具有高度敏感性，面临数据泄露、惩罚性歧视及身份重识别风险。随着ML深度应用，数据跨境流动引发法律法规的合规性挑战。

网络攻击如勒索软件日益针对医疗基因库，造成数据丢失和临床中断。算法偏差则可能加剧不同族群间的诊疗公平性差距。

针对以上挑战，提出多重加密、联邦学习（Federated Learning）和区块链技术等前沿解决方案，以及动态知情同意机制，提升数据安全性和伦理透明度。

表3：基因组精准医学中安全与隐私问题

4. 最新前沿技术：大语言模型（LLM）与基因组

大语言模型（如DNABERT、Nucleotide Transformer）借鉴自然语言处理中的变换器架构，能够捕捉DNA序列中的长程依赖关系和复杂语义，为基因组变异功能预测及表观遗传学研究提供新思路。

LLM具备无监督预训练和跨任务迁移能力，代表了未来生物信息学机器学习向端到端系统转变的趋势，对罕见疾病的诊断和疗法开发提供潜在突破。

5. 现存挑战与未来展望

• 数据稀缺与质量参差：需构建代表全球多样性的基因组数据库，应用数据增强和合成数据技术缓解样本量限制。
• 计算资源瓶颈：推广分布式和云计算基础设施，研发优化算法支持大规模基因组数据分析。
• 模型可解释性：开发基于生物学机制的XAI工具，提升临床信任和决策支持。
• 伦理隐私保护：推动全球统一的监管框架和动态知情同意，确保数据使用公平合法。
• 临床整合落地：加强医工跨学科协作，培训临床人员基因组及AI知识，提高技术接受度。
• 技术融合创新：深度融合CRISPR基因编辑、单细胞测序与ML，进一步推进个性化精准治疗。

讨论

本综述系统整合了机器学习在罕见遗传病基因组精准医学中的最新应用与挑战，通过展现多组学融合、高性能计算、实时诊断及解释性AI的最新进展，明确了未来研究的关键技术路径和伦理政策需求。

罕见遗传病作为复杂生物医学领域的重要组成，依赖大数据驱动的智能算法以突破传统诊疗瓶颈。文章不仅理论综述了多样化ML算法的临床潜力，还聚焦数据隐私和公平性问题，强调跨国多方合作与规制标准建立的重要性，为推动精准医疗的临床实施奠定了坚实基础。

未来，结合机器学习、基因编辑和多组学信息，精准医疗将更有效、可解释且公平，从根本上改善罕见遗传病患者的诊疗服务及生活质量。

原始出处

Abbas SR, Abbas Z, Zahir A, Lee SW. Advancing genome-based precision medicine: a review on machine learning applications for rare genetic disorders. Brief Bioinform. 2025 Jul 2;26(4):bbaf329. doi: 10.1093/bib/bbaf329. PMID: 40668553; PMCID: PMC12265892.