硝酸酯类药物耐药，怎么办？
2018-04-11 佚名 心希望快讯
硝酸酯类药物是治疗冠心病心肌缺血不可或缺的得力武器。但在临床长期使用过程中，硝酸酯类药物耐药现象多见，由此带来的弊端也越来越受到临床医生的重视，认识和防止或逆转耐药是临床的重要课题。
一、硝酸酯类耐药的临床表现及特点
硝酸酯类耐药是指连续用药48～72h后，其抗心肌缺血及扩血管效应降低或消失。在临床上则表现为患者对某一剂量硝酸酯的临床效应下降或消失，或伴有运动耐量降低，必需增加剂量或合并其他措施（加用巯基供体或短暂停药）才能维持原来的效应。
其常见的耐药特点如下[1-2]：
零时现象（反应）：即采用间歇疗法的患者，间歇期末时的运动耐量反而更差，且存在心绞痛加重的潜在危险。
硝酸酯抵抗现象：使用大剂量的硝酸酯无血液动力学效应，常见于伴有右房高压或周围水肿的心力衰竭患者。
交叉耐药：如用硝酸甘油贴膏与口服硝酸异山梨酯，这是因所有硝酸酯均通过生物转化为一氧化氮（NO）而发挥作用。
特异耐药现象：即同一个体不同血管床硝酸酯耐药性亦不同。
二、酯类药物耐药的临床应对策略
1.正确、合理使用硝酸酯类药物
使用不规范、不合理均可导致硝酸酯类药物耐药，出现耐药可采取间歇给药、偏心给药、逐渐增量等方法。硝酸酯类药物耐药呈剂量及时间依赖性，部分耐药者停用后可在短时间内很快恢复。
间歇给药法
保证每日有一定的给药间隔时间，静脉滴注硝酸甘油及硝酸异山梨酯时应保证每天8～12h的空窗期，使内皮细胞和平滑肌细胞有恢复的时间；口服硝酸酯类药物需确保8～12h无药期或低浓度期；使用硝酸甘油透皮贴剂时连续使用12h后应去除透皮贴剂。
一般而言，硝酸甘油的间隔时间需大于8～12h；硝酸异山梨酯需大于8～12h。
偏心给药法
偏心给药法即不规则给药，使血药浓度时高时低，减少患者体内硝酸酯浓度的恒定性。国外学者[3]尝试7：00、12：00、17：00或8：00、15：00的给药方式，可很好避免硝酸甘油耐受现象。黄祖敏等[4]证明，持续服用硝酸异山梨酯（每12h，80mg）会产生耐药性，但如果每天早上8点服用一次，或以偏心方式（早上8点和下午2点）服用，则不发生耐药性。
逐渐增量法
需要注意的是，并非所有患者都适合间歇给药法或偏心给药法。严重不稳定性心绞痛患者，若采用间歇给药法或偏心给药法，在深夜或凌晨时，体内药物浓度降低至最低水平，易发生心绞痛，即“零点现象”或“反跳现象”。为避免“零点现象”可采用逐渐增量法，即早、中、晩分别给予硝酸异山梨酯5mg、10mg、15mg；或者采用偏心给药法，并在睡前加服1次非硝酸酯类扩血管药（如氨氯地平），既可避免硝酸酯耐药，又可避免“零点现象”的发生。
此外，如需长期服药，应从小剂量开始，逐月加量。
2.使用防止硝酸酯类药物耐药的药物
巯基供体
硝酸甘油代谢生成NO时需要巯基参与，持续使用硝酸甘油导致血管巯基逐渐被消耗及NO分泌减少[5]。因此，使用硝酸甘油时加用巯基供体药物如N-乙酰半胱氨酸、蛋氨酸、还原型谷胱甘肽等可预防及逆转硝酸酯类药物耐药。
血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）
可抑制硝酸酯所致的神经激素激活，如抑制交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）过度激活。因此，使用硝酸甘油时加用ACEI或ARB（如卡托普利、贝那普利等）或ARB有利于防止硝酸甘油耐药[6]。
肼苯哒嗪
肼苯哒嗪为强力的小动脉扩张剂，可刺激循环儿茶酚胺和血浆肾素活性。肼苯哒嗪和硝酸甘油的联合治疗可防止由硝酸甘油诱发的血管过氧化物过量，从而预防硝酸甘油的耐药性
叶酸
叶酸及其衍生物有助于逆转血管内皮细胞功能障碍[7]。因此，补充叶酸可防止硝酸甘油耐药。
抗氧化剂
维生素E、维生素C或抗氧化剂丙丁酚等联合应用可维持血管对硝酸甘油的敏感性，而卡维地洛不但能抑制交感神经活性，还具有抗氧化及清除自由基作用，可用于预防硝酸甘油耐药[8]。
3. 中药治疗
中医药在快速缓解心绞痛症状，改善冠心病预后方面也发挥着重要的作用。硝酸酯类出现耐受现象时，可使用具有快速缓解心绞痛作用的中成药，如麝香保心丸。多项试验以临床常用的抗心绞痛药物作为对照，评估麝香保心丸对冠心病心绞痛预防性治疗的作用，发现麝香保心丸能有效地减少患者的心绞痛发作频率和硝酸甘油需要量，其作用与硝酸异山梨酯、硝苯地平等常用药物相仿或更佳[9]。
原始出处
[1]陶如琦.硝酸酯耐药现象[J].国外医学心血管病学分册，1995，22(4)：221-223.
[2]曹林生，冯义柏，曾秋堂.临床心内科讲座[M].第1版.北京：人民卫生出版社，1999.93-100.
[3]Kosmicki M，Sadowski Z，Szwed H，et al.What intervals in oral therapy of isosorbide dinitrate in various doses are sufficient to prevent nitrate tolerance？[J]. Med Ssi Monit，2000，6：763-768.
[4]黄祖敏，陆元兰，曾丹丹，等.硝酸甘油静脉滴注对充血性心力衰竭的急性血流动力学效应观察[J].遵义医学院学报，2004，27(3)：240-241.
[5]贾岩，孙继华，浅谈硝酸酯类药物耐药问题[J]，中国实用医药，2009，4(7)：150-151.
[6]谢永花，白雪，杨思进.硝酸酯类药物耐药机制及临床应对策略研究进展[J]. 实用心脑肺血管病杂志，2015，(07)：47-50.
[7]李向斌，陈小影，肖纯.叶酸防止硝酸酯类药物耐药的临床观察[J].中国医师杂志，2003，9(4)：546-547.
[8]迪丽达尔，马依彤.硝酸酯类药物的耐药性及预防[J].中国心血管杂志，2009，14(4)： 331-333.
[9]范维琥，吴宗贵，施海明，等.麝香保心丸治疗冠心病心绞痛中国专家共识[J].中国中西医结合杂志，2018，(2)：145-153.
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