Annals Neurology:血浆MIA、CRP和白蛋白，可提前预测帕金森病认知能力下降

帕金森病（PD）是第二种最常见的神经退行性疾病，影响到全世界500多万人。虽然黑质旁（SNc）多巴胺能神经元的逐渐丧失导致帕金森病的运动症状为运动迟缓、震颤和僵硬，但很大一部分帕金森病患者也会出现认知障碍和痴呆，对患者、其家人和医疗系统造成了高昂的经济和情感成本。在PD患者中，认知轨迹存在明显的异质性，使得预后困难，并为旨在改变疾病这一重要方面的临床试验带来障碍。

因此，迫切需要预测PD认知能力下降的生物标志物，特别是如果它们也能揭示一些PD患者而不是其他患者认知能力下降的发展机制。

图1 论文封面图

迄今为止，这种PD认知能力下降的生物标志物是稀缺的。在脑脊液（CSF）中，较高的磷酸化tau和较低的淀粉样β42与PD痴呆的高风险有关，较高的神经丝轻链（NfL）也可预测认知能力的下降。在血浆中，较高的NfL和较低的表皮生长因子水平都能预测PD的认知衰退。据报道，细胞外囊相关的tau和淀粉样β42也与PD的认知能力相关。此外，遗传变体也与PD的认知轨迹有关，其中APOE E4等位基因和PD相关的GBA变体对认知的影响重复性最高。

然而，迄今为止的研究有其局限性，阻碍了PD认知能力下降的生物标志物在临床上的转化。

• 首先，虽然一些生物标志物已经被广泛复制，但新出现的生物标志物往往是在相对较小的队列中描述的，没有得到复制和验证。
• 第二，统计学上的关联可能需要转化为风险分数或其他工具，以便有意义地用于个人层面的风险分层。
• 第三，也许是最难解决的问题，从大规模筛选中出现的生物标志物（相对于因相关原因测试的生物标志物，例如它们在阿尔茨海默病发病机制或GBA相关途径中的已知作用）往往缺乏生物学背景，导致难以辨别一个给定的候选生物标志物是否只是与表型相关或因果地参与其发展。

藉此，宾夕法利亚大学的 Junchao Shen等通过利用一个多队列、多阶段的设计，从191名纵向跟踪的PD患者的940个血浆蛋白的筛选开始，来解决这些差距。

根据这些初步数据，他们在另外118名纵向随访的PD患者中验证了一个基于血液的3种蛋白的生物标志物面板（biomarker panel），证明无论研究的队列、使用的认知措施或生物标志物的测量方法如何，该蛋白面板都能富集出将经历快速认知衰退的PD患者。最后，他们进行了基于孟德尔随机化（MR）的分析，以探测这些新发现的生物标志物之一的因果关系的证据。

在108个发现队列的PD个体和83个复制队列的PD个体中，我们在一个基于适配体的平台上测量了940种血浆蛋白。

利用这两个队列中与随后的认知能力下降相关的蛋白质，他们训练了一个逻辑回归模型，以预测哪些PD患者在发现队列中表现出快速（>=蒙特利尔认知评估[MoCA]1分/年）与缓慢（MoCA<1分/年）的认知能力下降，并在复制队列中测试。我们开发了前3种蛋白质的替代检测方法，并在118名PD患者的验证队列中证实了它们预测认知能力下降的能力--定义为MoCA的变化或发生轻度认知障碍（MCI）或痴呆的发展。我们通过孟德尔随机化（MR）研究了顶级血浆生物标志物的因果影响。

图2 论文结果图

在验证队列中，只有3种蛋白（黑色素瘤抑制活性蛋白[MIA]、C反应蛋白[CRP]和白蛋白）的模型将快速与缓慢的认知衰退亚组分开，曲线下面积（AUC）为0.80。

根据这个模型，验证队列中处于认知能力下降风险最高四分之一的PD患者，其发生MCI或痴呆的可能性是最低四分之一的患者的4.4倍。

MIA单核苷酸多态性（SNP）rs2233154的基因型与MIA水平和认知能力下降有关，为MIA的因果影响提供了证据。

该研究的重要意义在于发现了：基于血浆的预测因子可识别出有认知能力下降风险的PD患者。MIA可能参与了认知能力下降的发展。

原文出处：
Shen J, Amari N, Zack R, et al. Plasma MIA , CRP , and Albumin Predict Cognitive Decline in Parkinson’s Disease. _Annals of Neurology_. Published online June 7, 2022:ana.26410. doi:[10.1002/ana.26410](https://doi.org/10.1002/ana.26410).