日光性角化病治疗研究进展

日光性角化病(actinic keratosis,AK)是与紫外线照射等因素相关的一种癌前病变，有进展为鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma，SCC)的风险。AK好发于曝光部位，且随着年龄的增长，该病发病率呈逐年增长的趋势，需医患双方均应重视，并严格跟踪随访，避免发生癌变。目前现有的防治方法主要有3个方向：病灶靶向治疗，局部定向治疗，生活方式预防。

病灶靶向治疗

冷冻疗法(cryotherapy)：冷冻是利用液氮制冷的物理性质，局部作用于病变位置使组织发生变性坏死，从而清除病灶的一项技术。冷冻的技术简便，成本低廉，但存在不能彻底消除亚临床病变的局限性。而且冷冻后1年内的复发率高，多数患者接受冷冻治疗后会出现局部疼痛、继发性色素沉着、瘢痕形成等不良反应，因此在临床上主要用于AK的单一病变或基层医院缺乏其他治疗措施时采用。此外，对于III级AK的肥厚损害，在采用光动力等局部定向治疗之前，可以将冷冻作为预处理肥厚皮损的辅助治疗方法，从而有效提高药物的渗透性及治疗效果。

莫氏显微外科手术(Mohs micrographic surgery,MMS)：

MMS是一种专门用于清除局部侵袭性风险较高的皮肤肿瘤的手术，在切除病变的同时进行全方位冰 冻切片检查，确定是否有残留肿瘤细胞，既保证将肿瘤全部清除，又可以最大限度的减少对周围正常组织的损伤。相对于传统手术，MMS的切口更小，治愈率更高，鉴于目前仪器和技术尚未完善，患方和医方消耗的费用和时间很多，且原发病灶继续发展为SCC的风险依然存在，故需要定期进行随访，以避免新的皮肤肿瘤发生。

激光治疗(laser therapy)：

激光是通过物理作用去除AK病灶，从而减少SCC发病率的一种方法。激光疗法可快速修复皮肤，降低治疗风险，仅造成轻微疼痛，患者依从性好。对于III级以上的AK的肥厚皮损，激光可以与冷冻等其他疗法联合应用或单独使用作为AK治疗的预处理手段。但激光治疗后有合并皮肤感染、色素改变、持久性红斑以及瘢痕等不良反应，且其成本较其他治疗方案更高，故应用更局限。

局部定向治疗

光动力疗法(photodynamic therapy,PDT)：

PDT是用特定波长的激光照射皮损，激发光敏剂氨基酮戊酸(aminolevulinic acid,ALA)产生原卟啉IX(PPIX)吸收光能，并将其转化为活性氧物质(ROS)，从而发挥杀伤肿瘤细胞的作用，循证医学证据I++级，推荐等级A级。对于I~II级皮损可直接用光动力疗法去除病灶，对于皮损较肥厚的III级AK，可提前对皮损进行刮除、激光、微针等预处理后再进行PDT治疗。

PDT治疗方法：将新鲜配制的ALA溶液敷于皮损及其周边1cm范围，避光封包3~6h后先用635nm红光光源照射皮损处，采用40mW/cm2，照光5min，使患者对光照适应，再用80mW/cm2，照光20min。每1~2周治疗1次，总疗程不超过6次。与传统疗法相比，ALA-PDT联合治疗AK时具有清除率高、复发率低、美容效果佳、改善光老化的优势，尤其适用于头面部、多发性及大面积的AK。与此同时，PDT也可以产生疼痛、红斑、水肿、渗出、瘙痒、烧灼感等不良反应，其中疼痛最为常见，医师可根据疼痛级别采取局部皮肤降温、控制照光功率密度、应用止痛剂和麻醉剂等方案。

氟尿嘧啶(fluorouracil，Fu)：Fu属于嘧啶类似物，可竞争性地抑制胸苷酸合成酶致使胸腺嘧啶缺乏，从而抑制肿瘤细胞的增殖，其循证医学证据I++级，推荐等级A级。目前报道的使用浓度包括 0.5%、1%、2%和5%Fu，0.5%Fu通常用于面部，1%、2%、5%Fu通常用于头部、背部及前臂等部位，5%Fu使用方法为每日2次，连续使用不超过4周。一项研究表明外用0.005%钙泊三醇软膏联合5%Fu乳膏治疗面部肥厚AK可能更为有效。Fu的不良反应主要是刺激皮肤产生红、肿、热、痛等炎症反应，对此临床医师可指导患者予以外用润肤霜和局部糖皮质激素外用制剂来对症处理。

咪喹莫特(imiquimod)：咪喹莫特属于Toll样受体激动剂，它可以促进细胞再生、降低炎症反应，也可直接导致肿瘤细胞凋亡，尤其适用于面部和头皮＜25cm2的有限病灶区域。其循证医学证据I++级，推荐等级A级。咪喹莫特的浓度包括5%、3.75%和2.5%，国内目前只有5%咪喹莫特单一浓度。5%咪喹莫特乳膏使用方法为每周3次，连续使用4周，最多不能＞16周，每次使用面积＜25cm2。3.75%咪喹莫特可用于治疗面积高达200cm2的皮肤，3.75%和2.5%咪喹莫特的治疗方案均为每日1次，连续使用2周，停用2周，再使用2周，总疗程共6周。咪喹莫特的优点为清除 率高，复发率小。主要不良反应有红斑、瘙痒、疼痛、糜烂和色素减退，亚洲人群色素减退的发生率更高，因此用于面部时应更加谨慎选择。

双氯芬酸钠(diclofenac)：前列腺素不仅会令神经末梢感受器敏感性增强，使组织处于痛敏状态，而且会增加发生紫外线诱导的AK的风险。而双氯芬酸钠可以通过抑制COX-2的激活，来抑制前列腺素，达到阻断肿瘤细胞增殖、抗炎止痛及抗血管新生的作用，从而控制AK的症状，其循证医学证据1+，推荐等级A级。患者对3%双氯芬酸钠的耐受性很好，瘙痒、疼痛、红斑和干燥脱屑等皮肤刺激反应很轻微，因此临床上通常使用含3%双氯芬酸的2.5%透明质酸凝胶，每日2次，需使用60~90d。但对阿司匹林过敏的患者应避免外用。另外，有研究通过比较1.16%双氯芬酸二乙胺乳剂和5%双氯芬酸钠凝胶剂的渗透性，发现在24h内1.16%双氯芬酸二乙胺乳剂的皮肤渗透率明显高于高浓度的5%双氯芬酸钠凝胶。这证明了更高浓度的双氯芬酸钠凝胶未必效果更好，因此在药物的选择上应同时考虑药物浓度以外的因素。

替尼布林(tirbanibulin)：替尼布林是通过与微管蛋白结合，抑制微管聚集，间接改变酪氨酸激酶SRC信号传导的药物。替尼布林细胞毒性小，且不会促进炎性细胞因子的形成，适用于面部或头皮处的病灶，每日1次，持续5d。由于其对皮肤的刺激反应如红斑、鳞屑、肿胀十分轻微，因此替尼布林治疗患者具有良好的依从性，但仍有待在临床大量应用中评估其有效性和安全性。

巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate)：巨大戟醇甲基丁烯酸酯是可以诱导增生性细胞的坏死、刺激中性粒细胞介导免疫反应的药物。0.015%的凝胶被用于面部或头皮的病灶，每日1次，持续3d。0.05%的凝胶被用于四肢和躯干的病灶，每日1次，连续2d。该药使用疗程短、疗效好，患者耐受性高，且不良反应如疼痛、瘙痒和刺激会很快消失。但由于其临床实践时间尚短，因此为了更好地确定该药物的安全性和依从性，还需要更深入的实践。

维A酸(retinoids)：维A酸可以作用于氧化应激或细胞分化途径， 从而在预防和治疗病变方面发挥作用，这在AK的治疗疗效和患者耐受性方面均有优势，其循证医学证据1+，推荐等级B级。外用维A酸类药物包括0.1%和0.3%阿达帕林、0.1%和0.05%维A酸、0.1%异维A酸。但局部应用维A酸也会产生光敏、红斑、糜烂、瘙痒和疼痛等不良反应，且维A酸诱导细胞凋亡的机制尚不清楚，因此迄今为止维A酸并未被用作一线治疗方案。

化学剥脱(chemical peeling)：化学剥脱是指在皮肤表面使用腐蚀剂，一定深度上造成细胞死亡，是治疗面部广泛AK的有效替代方案。临床上最常用的化学试剂是三氯乙酸、α-羟基酸、氯化锌或酚酸。化学剥脱的疗效依赖于药物的种类、浓度、使用时间和病变的厚度，随着患者对药物耐受性和依从性的提高，化学剥脱对于患者及医生来说均是一个有吸引力的选择。但其不良反应包括感染、炎症、疼痛、色素沉着以及瘢痕等。

烟酰胺(nicotinamide，NAM)：NAM是维生素B3(PP)的衍生物，一般用量为每日3次，每次50~200mg口服。它可以降低人类角质形成细胞的癌变率，促进受损DNA的修复，减少紫外线对免疫系统的抑制。同时烟酰胺还可降低老化比率，具有良好的耐受性。烟酰胺主要的不良反应是泛红、瘙痒、丘疹等，在血液透析的终末期肾病患者中会出现血小板减少。烟酰胺的肝毒性很少见，但在极大剂量(＞3g/d)口服时也可发生。作为针对AK的三线治疗方案，烟酰胺通常适用于常规治疗无效的患者，临床中仍然需要更有力的数据来确定其是否可以作为一种可持续的替代疗法来治疗AK。

预防——防晒(sun protection）

紫外线辐射是造成黑素瘤和非黑素瘤皮肤肿瘤的主要危险因素，最佳预防皮肤肿瘤的方法是通过严格的光保护进行预防，包括在室外寻求荫蔽、戴宽边帽、穿防晒服、戴太阳镜及应用防晒系数(SPF)≥30的广谱防晒霜。由于大众对皮肤肿瘤的忽略，可能导致诊断延误，也会增加医疗成本、降低患者生活质量。要想改变人们对防晒的态度和习惯，可以通过社交媒体、科普宣传等教育平台帮助大众了解皮肤肿瘤，提高对皮肤肿瘤的重视，并采取有效的防御措施。

结语

AK与皮肤SCC息息相关，不但会危及患者的健康安全，还会对患者的外形美观产生不良影响，因此对其治疗及预防的研究尤为重要。目前治疗AK的目的是早期检测和清除临床和区域性癌变，最佳的治疗方法还是以患者的需求、皮损特点和皮肤科医师的临床经验为主。在成功清除病灶后，临床医师应建议患者有效预防紫外线的长期照射，并对患者进行终身随访，以防复发。

参考文献：

1.何璐,李东霞.日光性角化病治疗研究进展[J].实用皮肤病学杂志, 2024,2(17):44-47.

2.何丽,武小青,李江斌等.日光性角化病研究进展[J].中国麻风皮肤病杂志,2021,37(1):60-64.

3.中华医学会皮肤性病学分会光动力治疗研究中心,中国康复医学会皮肤病康复专业委员会,中国医学装备协会皮肤病与皮肤美容分会光医学治疗装备学组.氨基酮戊酸光动力疗法皮肤科临床应用指南(2021版)[J].中华皮肤科杂志,2021,54(1):9.

4.中国康复医学会皮肤病康复专业委员会,中华医学会皮肤性病学分会光动力治疗研究中心,中国医学装备协会皮肤病与皮肤美容分会光医学治疗装备学组.中国光线性角化病临床诊疗专家共识(2021[J].中华皮肤科杂志，2021,54(12):9.

5.参考文献(略).