叶峰教授团队：靶向CSF-1R/DDR1/VEGFR2的骨肉瘤新疗法Ib期数据亮眼 | 2025 ASCO

叶教授：C019199是一种新型口服免疫调节剂，通过CSF-1R/DDR1/VEGFR2多种机制协同调节肿瘤免疫微环境；且CSF-1R和DDR1这两个靶点在晚期骨肉瘤里均高表达，且与不良预后密切相关。对于复发或难治性骨肉瘤患者，临床现有推荐的治疗方案是以化疗为主，如大剂量异环磷酰胺+依托泊苷或者吉西他滨±多西他赛等，以及瑞戈非尼、索拉非尼等靶向药。与现有治疗方案相比，C019199在Ib期试验的初步结果显示：大部分复发或难治性骨肉瘤患者的肿瘤得到了有效控制，疾病控制率（DCR）高达73.3%；中位无进展生存期（mPFS）达到了6个月，相较于现有治疗方案的2-4个月有了明显的延长，且随着治疗和观察时间的延长，mPFS有望得到进一步提升。

在安全性方面，研究结果同样令人欣慰。大部分患者对C019199耐受性良好，大多数不良事件仅为1-2级，副作用相对较轻。3级以上的治疗相关不良事件（TRAE）仅有7例，占比为23.3%，这一数据远低于现有疗法的40%-100%，充分体现了C019199在安全性上的优势。C019199作为一种新型的免疫调节剂，与以往的化疗或靶向治疗不同，临床应用中强调的并非最大可耐受剂量（MTD），其最佳疗效剂量要远低于MTD，这一方面保证了患者用药的安全性，另一方面又进一步促进了患者在生存期上的疗效优势。

Q2. 目前复发或难治性骨肉瘤治疗面临的最大挑战是什么？C019199 的这种多靶点作用机制是否为解决这些挑战提供了新的思路？

叶教授：肿瘤的异质性在肿瘤治疗中是众所周知的最具挑战性的难点之一，这也是近15年时间里行业大力发展肿瘤免疫治疗希望能够更好解决的问题，希望通过调动人体自身的免疫系统，对肿瘤细胞作更好的识别，从而更好地杀灭肿瘤，克服肿瘤异质性治疗的难题。C019199正是瞄准肿瘤TME的免疫调节，目标是帮助解除肿瘤的免疫抑制，提高人体自身的免疫系统对肿瘤的杀伤作用。要做到这一点，单机制是很难真正起到有效作用的，而是要对多个免疫调节的信号通路同时进行有效调节。综合各种文献信息和数据库信息，CSF-1R/DDR1/VEGFR2这3条信号通路，在肿瘤TME中非常重要，且免疫调节信号交织在一起，如果想要解除肿瘤的免疫抑制，需要对这3条信号通路同时进行协同调节，才有可能达到最佳疗效。

C019199正是在针对这3个靶点同时进行调节的多个化合物中筛选出来的一个优异的临床候选化合物，目前正在骨肉瘤以及其他恶性肿瘤的治疗上展示其优秀的治疗效果，也反过来对多机制协同作用的设计理念提供了支持依据。但是，肿瘤的异质性极其复杂，比如骨肉瘤，其底层的生物机制和病理机制还远远未被人们清楚地理解，C019199的药物治疗究竟对什么样的骨肉瘤患者能够有最好的治疗效果，还需要很多的临床研究以及机理机制研究来阐明。目前在临床试验探索中，临床方案将对相关的biomarkers比如血液中的集落刺激因子-1（CSF-1）和血管内皮生长因子（VEGF）等进行检测。但是对肿瘤TME的研究本身就是一个难点，对患者肿瘤的TME信号进行监测也是一个极大的挑战，我们也将对各种可能的免疫信号进行持续的采集和积累，期待我们目前的临床试验，以及后续的关键性III期临床试验，能够对这个方向的研究提供更多的数据，以期对未来的临床实践提供更多的指导意见。