持久恒心 瑞意进取 广泛期小细胞肺癌患者超长生存获益 阿得贝利功不可没 惊艳世界！

点击播放，查看完整采访视频

胡平成教授：我们判断一个免疫检查点抑制剂，无论是PD-1抑制剂还是PD-L1抑制剂，首先关注的是疗效。疗效好的情况下进而考虑药物安全性。疗效好有一个非常重要的理论基础，就是药物的结构。

阿得贝利单抗是我们国内上市的第4 款PD-L1抑制剂，此前上市的PD-L1抑制剂中阿替利珠单抗和度伐利尤单抗都是IgG1抗体，第3个上市的PD-L1抑制剂舒格利单抗采用的是IgG4抗体。阿得贝利珠单抗与舒格利单抗不一样的地方进行了Fc段的改造。

既往认为PD-L1抑制剂主要是结合肿瘤细胞表面的PD-L1配体，保留了FcγR结合的功能，不会导致T细胞耗竭，可以在T细胞抗肿瘤活性的基础上通过Fc段功能进一步地增加抗肿瘤活性。在2015年和2020年的两篇文献中可以看到，PD-L1不仅仅表达在肿瘤细胞，也表达在T细胞，树突状细胞、巨噬细胞等表面。所以对Fc段进行改造，就显得特别重要。

具体来说，一方面，阿得贝利单抗在研发阶段选择抗体的时候就选择了IgG4类型的抗体，和IgG1抗体相比较，IgG4抗体基本不会介导ADCC效应，不产生CDC效应，这就天然地避免了ADCC和CDC效应对非靶细胞的损害。另一方面，阿得贝利单抗通过抗体Fc段改造，去除了和巨噬细胞表面FcγR结合能力，消除了ADCP效应，降低了ADCR的作用，这就意味着可以减少IL-8和IL-6的释放，从而增加免疫疗效，减少免疫相关不良反应（irAE）。

总体来说，在抗体药物研发思路上，阿得贝利单抗是一款更为纯净的抗体。我们在临床研究中纳入了8例患者并使用了阿得贝利单抗。研究发现，该单抗是一款具有卓越疗效和安全性更好的免疫治疗药物，是双优+的新选择。

胡平成教授：我院作为分中心参与了CAPSTONE-1研究，相关成果已全文在线发表于国际顶级学术期刊Lancet Oncology。我院筛选了12例患者，其中8例成功入组。我们在实践中有一些体会。目前来看，ES-SCLC患者总体预后尚不理想，可供选择的治疗方法有限，主要是化疗。近两年免疫治疗药物给方案选择带来了一些新希望。此前SCLC患者OS约8~10个月，免疫治疗PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂上市以后，终于使OS突破了1年。

我们此前的研究和现在CAPSTONE-1研究数据显示，患者OS均首次突破12个月，特别是阿得贝利单抗研究数据出来以后，令我们感到惊艳， OS达到15.3个月（vs 化疗 12.8个月，P＝0.0017），不仅仅超过12个月，也超过此前研究的13多个月；特别是显著降低了死亡风险，降低了28%（HR=0.72）。让我们倍感兴奋的是，在对患者随访两年后，生存率还有31.3%，与对照组比较，已经超过两倍。

所以我们认为，阿得贝利单抗联合化疗可以使更多的ES-SCLC患者获得长生存获益，为肺癌慢病化带来了一些希望。

胡平成教授：我们评价一个药物有两个关键因素，一方面是疗效，我们在CAPSTONE-1研究中看到了阿得贝利单抗具有非常好的疗效；另一方面，就想更多地了解阿得贝利单抗的安全性。从8例入组患者来看，药物安全性非常好。主要体现在总irAE发生率27.8%，表现比较频繁的是甲状腺功能和肝功能异常。对我们临床医生来说，甲状腺功能和肝功能问题比较容易处理。我们更关注的是3级以上的irAE，CAPSTONE-1研究也低于1%。

所以我认为，免疫检查点抑制剂阿得贝利单抗在ES-SCLC领域里面既取得了良好的临床效果，又看到它安全性非常好的一面。我们期待阿得贝利单抗早日上市，作为国产原研药物能够惠及更多的SCLC患者。

胡平成教授：从价格上来说，目前已经获批适应症的两个药物：度伐利尤单抗年均费用是16.2万左右，阿替利珠单抗年均费用13万多，对中国SCLC患者经济负担相对来说比较高。

现在我国有了自主研发的SCLC治疗药物，我们期待它的价格更为便宜，让中国老百姓能够用得起。根据以往的经验，无论是PD-1抑制剂还是TKI，国产药物总体来说要比进口药物价格低，性价比更为合适。我们也期待PD-L1抑制剂阿得贝利单抗上市后，价格能使中国老百姓承受得起，真正让患者临床获益的同时，也能在经济上能够承受得起。我们相信阿得贝利单抗是一个性价比更好的药物。

胡平成教授：我院在CAPSTONE-1研究中纳入8例患者，我对其中两例患者印象比较深刻。其中一例患者56岁女性，在外院就诊过两次最后到我院就诊，确诊为ES-SCLC，2019年6月入组了CAPSTONE-1研究，采用一线阿得贝利单抗+化疗方案。2019年7月份开始第1个周期治疗，第一次评估就是PR，后来又连续治疗4个周期，至2019年10月开始阿得贝利单抗维持治疗，一直维持到2021年3月份出组。我们完全没有想到，免疫治疗给患者带来长生存机会， PFS能长达21个月。患者出组后采用抗血管生成药物维持治疗，到现在2023年生存期已超42个月。这例患者PFS特别长，对SCLC患者难能可贵。

另外，患者不良反应不重。这例患者原有高血压病、轻微肝损，我们在采取护肝处理后没有加重。21个月 PFS过程中没有特别的不良反应。每三个月评估一次，复查CT，都能给我们带来惊喜，前面是PR，后来一直是SD。

从这个病例中真正体现出我们临床医生关注的问题，一个是疗效，PFS非常长，达21个月，这是让我们感到惊艳的地方。第二个是安全性，这例患者在治疗过程中没有什么特别难处理的不良反应，阿得贝利单抗非常安全。每一次我们在做临床研究时候总有一两个患者让我们印象深刻，阿得贝利单抗CAPSTONE-1研究中，这例患者给我印象特别深刻，所以今天特别提出来与大家一起来分享。

基本情况：
患者，56岁，女性。

现病史：
2019年1月，患者无明显诱因下出现阵发性非刺激性咳嗽，咳少许白色粘稠痰，无咯血、胸痛不适。在家中服用药物后症状有所缓解（用药不详）。2019年5月，出现声音嘶哑、气促、活动耐力下降。2019年5月7日于外院行CT提示：左上肺肿块，左心房瘤栓可能；肺穿刺病理提示：小细胞神经内分泌癌，不能排除。
 
体格检查：
T 36.6℃、脉搏 82次/min、呼吸19次/min、Bp 131/179 mmHg。体重 57.5 kg。营养良好，神志清楚，慢性病容。呼吸运动双侧对称，肋间隙正常，双肺语音传导正常。
 
影像学检查：
2019年5月28日胸部CT，提示：左肺门肿块（大小9.9×7.8 cm），符合SCLC可能性，左心房癌栓形成，左肺动脉受累。左侧胸腔少量积液，左肺癌性淋巴管炎；左肝外侧段巨大血管瘤；脂肪肝。
 
病理/免疫组化检查：
左肺小细胞癌。
CD56（-）、Ki67（80%+），CgA（-）、TTF-1（+）、Syn（+），P40（-）、Napsin-A（-）、CK5/6（-）。
 
诊断：
原发性支气管肺癌（左肺小细胞癌T4N1M1 胸膜转移 广泛期）、心房恶性肿瘤（肺癌左心房转移）、高血压病。
 
治疗方案：
一线免疫治疗+化疗，并入组CAPSTONE-1研究。
阿得贝利单抗（1140 mg，静滴）+卡铂（0.155g，静滴d1）+依托泊苷（静滴d1~3）。
 
疗效评价：部分缓解（PR）
· 2019年7月15日 1个疗程后，胸部CT影像：
肿瘤病灶：缩小，PR；未见转移；
非靶病灶（胸水、心包积液、癌性淋巴管炎）：消失；
脂肪肝，左肝外侧段巨大血管瘤同前。
· 2020年2月11日 胸部CT影像：
肿瘤病灶：左肺门病灶较前缩小，持续PR；未见转移；
左上肺尖后段病变同前；
其他同前。
· 2021年3月15日 胸部CT影像：
肿瘤病灶：左肺门病灶同前。左上肺尖后段病变较前明显增大；
其余情况基本同前。·患者PD出组后，后续接受安罗替尼单药治疗，总生存期超过42个月，目前持续随访中。

2019年5月28日 患者入组时

2020年2月11日 维持治疗

2021年3月15日 患者出组时

安全性评价：
主要不良反应为贫血、中性粒细胞计数降低、肝功能损伤，严重程度为1/2级，采取对症治疗后即可有效控制。   

· 患者为56岁女性，诊断为原发性支气管肺癌（左肺小细胞癌T4N1M1 胸膜转移 广泛期）、心房恶性肿瘤（肺癌左心房转移）、高血压病。
· 患者自愿入组CAPSTONE-1研究后，接受“阿得贝利单抗 +卡铂 +依托泊苷”一线治疗免疫治疗+化疗。
· 2019年6月4日行第一次阿得贝利单抗联合化疗方案。7月6日第一次疗效评估即达到PR。持续PR至2021年3月15日出组，PFS达到 21个月。
· 该患者对阿得贝利单抗一线免疫治疗联合化疗疗效显著，显著延长患者生存期。而且阿得贝利单抗安全耐受性好，不良反应均为1~2级，患者生活质量显著提高。

来源：肿瘤资讯