不同地区CTIT防治的实践经验

王永亮教授：最早时候，肿瘤治疗手段局限于手术、化疗、放疗，但随着免疫治疗、靶向治疗、细胞治疗及疫苗治疗等领域的延伸，CTIT的概念越来越得到强调，而CIT特指化疗药物相关的血小板减少，本质上是CTIT的一个子集，两者都是肿瘤治疗相关副作用之一。根据文献报道，CTIT的发生率为21.8%，但在不同癌种中，其发生率有很大差别，如肝癌中约为40%，而乳腺癌只有3%左右。据估计，其总体发生率大约在20%～40%之间。总之，CTIT是CIT概念的拓展，包括的含义更加广泛。

林英城教授：CTIT可由包括细胞毒性药物、分子靶向药物、免疫治疗药物在内的多种抗肿瘤药物引起，严重时会引发出血，危害患者生命。或造成患者住院时间延长，治疗计划难以按期进行，进而影响患者治疗效果、增加治疗费用、降低生活质量，因此CTIT的预防应该引起肿瘤科医生高度重视。目前CTIT的预防可分为两种类型，即一级预防和二级预防。一级预防是指对CTIT风险较高的患者，在首次进行抗肿瘤药物治疗后，立即应用升血小板药物进行预防，其目的是保证治疗疗程和治疗强度按计划完成，从而提高疗效和患者的生活质量。CTIT的二级预防是指对在上一个周期用药时出现2～3级以上血小板下降，或伴有出血倾向的患者，在第二周期用药时预防性使用升血小板药物，使患者血小板下降程度降低、下降时间缩短，从而使患者能够按时进行化疗，并保证治疗强度，达到治疗目的。目前CTIT一级预防的循证医学依据并非十分充分，因此一级预防的使用时机和适用范围尚不明确。通常对于进行大剂量放化疗患者，或化疗方案为联合/单用骨髓抑制毒性较大药物如吉西他滨、铂类、阿糖胞苷、阿霉素的肿瘤患者，或同步进行放化疗的患者，或营养状态较差的患者，需评估治疗引起血小板下降及出血的风险，在适当的时候进行一级预防。总之，CTIT可引发出血等一系列严重后果，影响预后，但目前临床上对CTIT预防的重视仍有不足，因此亟需开展更多相关研究，以提供更丰富、更充分的循证依据支持。

林英城教授：不同研究中所报道的CTIT发生率差异较大，药物种类、治疗方案、研究方案、肿瘤类型、患者体能状态等因素均会对其造成影响。一般来说，文献中报道的CIT发生率约为20%，其中3级以上患者大约占3％。实体瘤和血液系统肿瘤的CIT发生率有较大差别，实体瘤中的CIT发生率约为12%～13%，3级以上患者约占6%，而血液系统肿瘤中CIT更为常见，30%～40%的患者会发生血小板下降，约20%为3级以上CIT。不同药物引起的CTIT发生率也有所不同，化疗药物如吉西他滨、铂类、蒽环类、羟基脲类等引起的血小板下降比较明显，此外很多分子靶向药物也会引起血小板下降，临床上要引起注意。ICIs及细胞免疫治疗所导致的ICIIT发生率虽然显著低于CTIT，但其出血风险依然值得关注。一项纳入2万余例患者的meta分析发现，单独使用程序性细胞死亡受体1及其配体1（PD-1/PD-L1）抑制剂者ICIIT发生率在1%左右，但近0.5%患者出现ICIIT相关性的死亡。此外，联合治疗或可增加ICIIT发生率，当靶向治疗联合化疗等其他治疗时，ICIIT的发生率将升高至6%～8%。近年来，抗体偶联药物（ADC）不断涌现，其导致的血小板减少也备受临床关注。例如在恩美曲妥珠单抗（T-DM1）治疗晚期乳腺癌中，约30%的患者会发生血小板下降，其中约一半的患者为3级以上血小板下降。不过相比而言，作为新一代ADC，德曲妥珠单抗（DS-8201）引起血小板下降的不良事件较少，发生在约1/4的患者中，10%～15%患者会出现3级以上血小板下降。值得注意的是，血小板下降在亚裔人群中发生率更高，使用DS-8201治疗的患者中约30%会出现血小板下降。总体来说，CTIT的发生率因肿瘤类型、药物种类、给药剂量、给药时间以及患者营养状态等因素而异，临床中应充分重视、警惕处理。

苏群教授：最早时候CIT特指化疗药物相关的血小板减少，随后又引出了CTIT的概念，即抗肿瘤治疗药物导致的血小板减少症，涵盖了化疗、靶向治疗、免疫治疗多个方面。容易引起CTIT的化疗药物包括临床上十分熟知的吉西他滨，在GP/GC（吉西他滨+顺铂）等化疗方案中均有广泛应用；铂类药物如奈达铂、烷化剂如替莫唑胺也具有较强的血小板抑制作用。在治疗方案上，联合方案比单药化疗方案更容易引起血小板下降。多周期的化疗和治疗剂量的累积可能会引起CTIT发生率和严重程度的增加，给临床治疗带来更多困难。如今，靶向和免疫治疗逐渐成为抗肿瘤治疗的重要组成方面，除了传统的化疗，很多癌症还需要配合靶向治疗或免疫治疗，这些药物引起的血小板减少也越来越得到重视。靶向药物中容易引起TTIT的药物有治疗晚期卵巢癌的PARP抑制剂如尼拉帕利等；部分免疫治疗药物也可引起血小板减少，CTLA4单克隆抗体导致ICIIT的报道多于PD-1/PDL-1单抗。此外，同步放化疗或放疗涉及长骨、扁骨等造血器官时，例如需要照射盆腔的妇科肿瘤患者，更容易由于造血能力受到影响而发生CTIT。总之，不同肿瘤治疗药物，包括化疗药物、靶向药物、免疫治疗药物的CTIT发生率可能有所不同，此外，治疗方式、放疗部位、范围和剂量也会影响CTIT发生率。

王永亮教授：CTIT是肿瘤治疗引起的其中一个严重并发症，严重者可能危及生命，是肿瘤科医护、患者和家属都比较关心的问题。患者个体情况、疾病本身因素和治疗方式都可能增加CTIT的发生率。从患者层面来讲，营养不良、出血史、体质评分较差、合并肝病或基线血小板较低，都是CTIT的高危因素；从疾病层面来讲，血液系统肿瘤、实体瘤骨髓浸润，或肿瘤诱导的DIC、副肿瘤综合征，均为高危癌种；从治疗方式的角度来讲，联合化疗，以及免疫治疗、分子靶向治疗或合并放疗的患者容易合并CTIT。评估患者出血风险主要依据世界卫生组织（WHO）出血分级标准，该标准将出血风险分为4级，从1级到4级越来越严重。1级是比较浅表的出血，包括稀疏、散在分布的皮肤瘀点、瘀斑，鼻口咽出血持续时间＜30min；2级包括比较广泛的皮肤、黏膜出血，或消化道、呼吸道、肌肉骨骼及软组织的出血，以及非月经期的阴道出血，浆膜腔出血等，患者往往不需要输血；3级包括严重的浆膜腔出血、无症状的颅内出血，患者需要输注红细胞，但没有休克等血流动力学紊乱表现；4级为最严重的情况，需要临床密切观察，包括有症状、但非致命的颅内出血，伴有视野缺损的视网膜出血，有血流动力学的出血，以及任何原因引起的致命性出血。总之，临床实践中应从患者、疾病和治疗三个方面综合评估CTIT发生风险，而评估出血风险的主要依据为WHO出血分级标准。

苏群教授：rhTPO已经积累了20余年的临床使用经验，疗效和安全性已经得到了实践验证。rhIL-11也是一种常用的促血小板生长因子，尽管两种药物都能直接促进血小板生成，但其作用机制有所不同。rhTPO是刺激巨核细胞生长及分化的内源性细胞因子，对巨核细胞生成的各阶段均有刺激作用，包括前体细胞的增殖和多倍体巨核细胞的发育及成熟，从而动员血小板生成。而rhIL-11仅作用于巨核细胞分化的早期阶段，通过刺激造血干细胞和巨核系祖细胞来诱导巨核细胞成熟分化，从而促进血小板的生成并维持其功能。从机制上来讲，rhIL-11不如rhTPO全面，且rhTPO的半衰期和作用时间更长，副作用也较rhIL-11更轻，根据本中心20多年的实践经验，rhTPO的副作用发生率和严重程度均低于rhIL-11。此外还有TPO-RAs类药物，是一种新型的口服制剂，但由于费用昂贵，可能会给患者带来较为沉重的经济负担。总之，根据指南推荐，rhTPO及rhIL-11可用于CTIT的一级预防和二级预防，临床上应用也较为广泛，而TPO-RAs多起到辅助治疗的作用，多在CTIT的防治中联合其他药物使用。