【诊断】突破！新疆三甲肾内科确诊首例法布雷病患者，靠的是这个！

法布雷病是一种X染色体伴性遗传的溶酶体贮积症，α-半乳糖苷酶A基因突变导致该酶活性部分或全部丧失，造成其代谢底物三己糖酰基鞘脂醇(GL-3)及其衍生物脱乙酰基三己糖酰基鞘脂醇（Lyso⁃GL⁃3）在人体各器官、组织中大量贮积，导致肾衰竭、心肌肥厚、四肢神经痛等严重临床综合征，疾病进展后患者会因严重并发症死亡。

法布雷病肾脏受累临床表现及发生率

作为罕见病，法布雷病在患者症状不典型或缺乏特异性检测时非常容易出现误诊、漏诊，很多患者往返于顶尖医疗中心，抽丝剥茧，在发病十余年或更长时间才得到确诊。近期新疆医科大学第一附属医院肾病中心在患者发病初期便确诊了两例法布雷病患者，刷新了西北部医疗中心的法布雷诊断记录。那么，他们使用的是什么“妙招”呢？

在2023年7月，一名73岁女患者因蛋白尿、肌酐升高10天就诊入住新疆医科大学第一附属医院肾病中心，经询问病史与家族史，医生发现患者的妹妹跟弟弟均因肾脏疾病去世，其儿子更是有临床蛋白尿。基于此，主诊大夫果断对患者采用了干血纸片法（DBS）检测，并进一步完善肾脏穿刺病理的电子显微镜检查，根据电镜检查及DBS提示结果，医生们对患者及其儿子完善了法布雷病相关基因检测。结果提示，二人GLA基因7号外显子突变：C蛋白在DNA水平上第1082位由碱基G突变为C，P蛋白编码361号甘氨酸突变丙氨酸。由此，先症者及其儿子确诊法布雷病，随后得到了及时的救治。

患者家系图

这是该院首次自主诊断遗传基因、临床及肾组织病理资料齐全的法布雷病患者，标志着新疆罕见病诊疗水平迈上新台阶。在整个诊断过程中，“DBS+镜检+基因检测”组合能够快速、高效地使得“潜伏极深”的法布雷病暴露无遗。这套“组合拳”为何如此有效呢？ 

首先，新医大一附院肾病中心的主治医生采用了在中国刚开始推广使用，快速且侵入性小的干血纸片法（DBS）获得酶学和法布雷病相关基因检测结果作为疾病诊断的重要依据。DBS是一种便捷的临床血液样本采集、运输技术，既保证了待检测样品的生物稳定性，又便于储存和运输。在临床样本到达实验室后，再与相应的检测技术手段（如串联质谱法、基因二代测序）结合，便可以同步检测α-Gal A酶、Lyso-GL-3和GLA基因突变。由于操作简单、快速、准确，DBS已成为目前临床有效、便捷的罕见病筛查手段，为法布雷病筛查关口前移提供了极大帮助。

DBS检测流程

在这两个病例中，医生们利用DBS将患者的干血斑进行常温阴干保存，随后对血斑样本进行了Sanger DNA测序，从而精准“捕捉”到GLA基因7号外显子突变，变异评级为“疑似致病”。

患者基因确诊报告

在基因报告的提示下，医生们进一步对患者进行了组织病理学活检。

虽然不是所有确诊法布雷病的患者都能在肾脏病理活检中找到这样的病理表现。但一般来说，光镜下可见肾脏组织细胞呈空泡改变，电镜下可见肾小球脏层上皮细胞、肾小管上皮细胞胞质内充满嗜锇性“髓样小体”，小体呈圆形或卵圆形，小体内部呈层状，类似洋葱皮或髓鞘结构，是法布雷病的特异性病理表现。

在这项病例中，医生发现患者的肾脏穿刺病理电镜下，脏层上皮细胞肿胀、空泡变性，个别足细胞内可见髓样小体及斑马小体，足突部分融合，符合典型的法布雷病特征。

患者肾脏病理电镜报告（箭头处为髓样小体及斑马小体）

进行到这里，医生们对患者的病情已然了然于胸。随后他们为先症者加做了法布雷病相关的基因检测panel并最终准确锚定了基因突变的具体位点。至此，整个法布雷病的确诊“一气呵成”。

总结版法布雷病筛查流程

不难看出，在整个确诊期间，DBS发挥了至关重要的指导作用，但这并不是DBS第一次大放异彩。DBS在海外发达国家和地区已经广泛应用于疾病筛查样本的采样和运输，在一定程度上替代了传统的全血运输方式。近年来国内也逐渐开始使用干血纸片进行血液样本的运输，多家医院已经使用干血纸片运输的血样进行艾滋病（HIV）、丙型肝炎、糖原贮积病如法布雷病、戈谢病等疾病的筛查。针对和遗传相关的罕见病如法布雷病，进行大规模的家系筛查对发现新的法布雷病患者、进行家系阻断有重要意义。

目前我国缺乏法布雷病的大型流行病学资料，对确诊法布雷病先症者进行家系筛查可帮助临床发现潜在的法布雷病患者，以帮助患者尽早诊断并接受有针对性的酶替代疗法（ERT）治疗，有效改善预后。据海外报道，基于先症者的家系筛查平均可找出3~5名新患者。考虑到家系的地区聚集性，用DBS在当地采集高危人群血液样本送检，可快速、可靠地进行酶学、生物标记物和基因检测，有助于相关科室，如肾内科、心内科、神经内科识别法布雷病并及时采取有效治疗措施。

最后为大家附上DBS取样的流程（如下图）。相信未来，DBS法必将会更为广泛的应用到各类疾病的筛查中，为人类健康保驾护航！

DBS静脉血取血流程

参考文献：

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[3] Germain DP. Fabry disease. Orphanet J Rare Dis. 2010 Nov 22;5:30. doi: 10.1186/1750-1172-5-30. PMID: 21092187; PMCID: PMC3009617.

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