Front Endocrinol：湘雅第二医院揭示炎症性和自身免疫性皮肤病对甲状腺疾病的因果影响

皮肤位于机体与外界环境的边界，是抵御病原体入侵的第一道防线。当表皮屏障被内在或外在因素破坏时，局部角质形成细胞和皮肤驻留免疫细胞启动先天免疫机制，清除感染，促进伤口愈合，激活适应性免疫。然而，一旦皮肤免疫稳态失调，细胞因子和趋化因子的过度释放形成炎症级联，引起T细胞、体液免疫系统或先天免疫的不受控制的激活，导致炎症性或自身免疫性皮肤病。自身免疫性甲状腺疾病(AITD)是一种由免疫系统稳态失衡引起的T细胞攻击甲状腺而引发的器官特异性自身免疫性疾病。淋巴细胞侵入甲状腺，主要是活化T细胞的浸润，导致甲状腺组织的逐渐替代，从而损害甲状腺激素的合成。此外，募集的辅助性T淋巴细胞1 (Th1)产生IFN-g和TNF-a，甲状腺细胞响应并分泌CXCL10，促进更多淋巴细胞的浸润，从而形成一个正反馈循环，触发和放大自身免疫过程。常见的免疫反应是Th1免疫反应，在晚期转变为Th2免疫反应。AITD的主要临床特征是甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退。此外，烟草烟雾中的有毒化合物，如尼古丁、硫氰酸盐和苯并芘，可通过影响碘的摄取和组织或调节交感神经系统活性发挥促甲状腺和抗甲状腺作用，从而导致AITD。

先前的流行病学研究结果显示，与一般人群相比，AITD在炎症(皮炎、荨麻疹等)或自身免疫性皮肤病(系统性红斑狼疮(SLE)、白癜风、天疱疮、系统性硬化症(SSc)等)患者中的患病率更高，表明皮肤-甲状腺轴可能存在共同的潜在病理生理机制。然而，由于观察性研究的局限性，只能得出这两种疾病的高合并率，炎症性或自身免疫性皮肤病对AITD的因果关系尚未完全阐明。

孟德尔随机化(MR)代表了一种新的流行病学研究设计，它采用遗传变异(单核苷酸多态性(snp))作为工具变量(IVs)来推断结果与暴露之间的因果关系。磁共振的使用可以最大限度地减少未测量的混杂因素的干扰和反向因果偏差，因为遗传变异在受孕时的随机分布。与传统的观察性研究和随机对照试验(RCTs)相比，MR分析可以节省大量的人力资源、时间和成本。多变量核磁共振(MVMR)是核磁共振的延伸，旨在评估两次或两次以上暴露对结果的因果影响。

因此，本研究的目的是利用双样本MR框架估计炎症性或自身免疫性皮肤病与甲状腺功能障碍之间的因果关系，为临床决策提供理论支持。我们还进行了MVMR来评估吸烟在炎症性或自身免疫性皮肤病与甲状腺功能障碍之间的中介作用。

方法:采用方差反加权法获得炎症性或自身免疫性皮肤病对甲状腺疾病风险的因果估计，并辅以MR-Egger、加权中位数、mr多效性残差和异常值(MR-PRESSO)。特应性皮炎(AD, n=40,835)、脂溢性皮炎(SD, n=339,277)、痤疮(n=363,927)、红斑痤疮(n=299,421)、荨麻疹(n=374,758)、银屑病(n=373,338)、寻常型银屑病(n=369,830)、系统性红斑狼疮(SLE, n=14,267)、白癜风(n=353,348)、斑秃(AA, n=361,822)、天疱疮(n=375,929)、大疱性类天疱疮(BP, n=376,274)、系统性硬化症(SSc, n=376,864)、局限性硬皮病(LS, n=353,449)、甲状腺功能减退症(n=314,995或n=337,159)和甲状腺功能亢进症(n=281,683或n=337,159)来自欧洲血统的全基因组关联汇总统计。

概述本磁共振研究中使用的设计和程序。MR设计有三个关键假设。核磁共振假设1:IVs与暴露高度相关;MR假设二:IVs与混杂因素之间不存在相关性;MR假设三:iv仅通过暴露影响结果。孟德尔随机化;UVMR，单变量MR;MVMR，多元MR。

孟德尔随机化研究中的GWAS数据集

关于分析方法的流程图以及MR分析是如何一步一步进行的。SNP，单核苷酸多态性;MAF:次要等位基因频率;孟德尔随机化;UVMR，单变量MR;MVMR，多元MR;IVW，方差逆加权;孟德尔随机化多效差和异常值

UVMR估计炎症性或自身免疫性皮肤病与甲状腺功能减退的因果关系

炎症性或自身免疫性皮肤病与甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进的因果关系的UVMR估计的圆形热图。UVMR，单变量孟德尔随机化;IVW，方差逆加权。

炎性皮肤病对甲状腺功能减退的因果效应估计的留一检验图。(A)甲状腺功能减退所致特应性皮炎(B)甲状腺功能减退所致脂溢性皮炎(C)甲状腺功能减退所致痤疮(D)甲状腺功能减退所致酒渣鼻(E)甲状腺功能减退所致荨麻疹(F)甲状腺功能减退所致银屑病(G)甲状腺功能减退所致寻常型银屑病

自身免疫性皮肤病对甲状腺功能减退的因果效应估计的留一检验图。(A)甲状腺功能减退引起的系统性红斑狼疮(B)甲状腺功能减退引起的斑秃(C)甲状腺功能减退引起的天疱疮(D)甲状腺功能减退引起的大疱性类天疱疮(E)甲状腺功能减退引起的系统性硬化症(F)甲状腺功能减退引起的局部硬皮病

炎性皮肤病对甲状腺功能减退的因果效应估计的散点图。(A)甲状腺功能减退所致特应性皮炎(B)甲状腺功能减退所致脂溢性皮炎(C)甲状腺功能减退所致痤疮(D)甲状腺功能减退所致酒渣鼻(E)甲状腺功能减退所致荨麻疹(F)甲状腺功能减退所致银屑病(G)甲状腺功能减退所致寻常型银屑病。

自身免疫性皮肤病对甲状腺功能减退的因果效应估计的散点图。(A)甲状腺功能减退引起的系统性红斑狼疮(B)甲状腺功能减退引起的白癜风(C)甲状腺功能减退引起的斑秃(D)甲状腺功能减退引起的天疱疮(E)甲状腺功能减退引起的大疱性类天疱疮(F)甲状腺功能减退引起的系统性硬化症(G)甲状腺功能减退引起的局部硬皮病。

炎症性或自身免疫性皮肤病与甲状腺功能减退之间的关系。MVMR，多元孟德尔随机化;SNP，单核苷酸多态性;OR，奇比;CI，置信区间。

主要结果:AD、SLE、SD和寻常型银屑病与甲状腺功能减退的风险增加相关，而BP与甲状腺功能减退的风险降低相关(均p < 0.05)。多变量磁共振分析显示，AD (OR = 1.053;95%置信区间:1.015—-1.092;p = 0.006)， SLE (OR = 1.093;95%置信区间:1.0591.127;p < 0.001)， SD (OR = 1.006;95%置信区间:1.002—-1.010;P = 0.006)在调整吸烟后甲状腺功能减退的遗传因果效应中起独立且主要的作用。结果显示炎症性或自身免疫性皮肤病与甲亢没有因果关系。

结论:研究结果显示AD、SLE、SD与甲状腺功能减退有因果关系，但需要进一步研究这些关系的致病机制。

原始出处： 

Ruixuan, You;  Jiayue, Duan;  Yong, Zhou;The causal effects of inflammatory and autoimmune skin diseases on thyroid diseases: evidence from Mendelian randomization study.Front Endocrinol (Lausanne) 2024;15(0):1388047