Age Ageing：老年2型糖尿病患者降糖药减量，竟与死亡和住院风险升高相关？——基于目标试验模拟的队列研究

Highlight

• 本研究首次采用目标试验模拟方法，评估了≥75岁老年2型糖尿病患者降糖药（磺脲类、格列奈类及胰岛素）减量与临床结局的关联性。
• 结果发现，降糖药减量与3个月内全因死亡或住院风险显著增加（相对风险1.33），且在12个月内全因死亡风险也显著升高。
• 研究强调临床实践中谨慎对待降糖药减量，需权衡患者整体健康状况和潜在风险，避免过度减药导致不良后果。

一、研究概述

本研究题为《Association between hypoglycaemic drug de-intensification, mortality and hospital admission in older adults with type 2 diabetes: a cohort study emulating a target trial》，发表在《Age and Ageing》期刊上，旨在探索老年型2型糖尿病患者降糖药减量对死亡和住院风险的影响。通过法国2000多家全科医生的电子健康记录数据，研究纳入≥75岁、降糖药用药稳定且糖化血红蛋白（HbA1c）<9%的患者，利用目标试验模拟（target trial emulation）方法设计110个连续“目标试验”，解析降糖药减量（至少停用或剂量减少50%）与短期（3个月）及中期（12个月）死亡和住院风险间的关联。该研究为老龄糖尿病患者降糖治疗调整提供了重要依据。

二、研究背景

2型糖尿病在老年人群中高发，尤其是75岁以上人群患病率达到约20%。尽管降糖治疗能够有效控制血糖，降低并发症风险，但降糖药尤其是胰岛素、磺脲类和格列奈类药物因易引发低血糖等不良事件，在老年患者身上风险更大。现有但限于专家共识的临床指南建议，对于多病共存、生活预期有限或认知障碍患者，应考虑降糖药减量或停用以降低治疗风险。然而，实际降糖药减量对患者预后是否有益，临床实证证据仍缺乏。本研究背景即来源于此重要的临床疑问——降糖药减量是否真正改善老年糖尿病患者结局？

三、研究方法

本研究采用目标试验模拟框架，具体做法包括：

• 数据来源：法国THIN数据库，涵盖约2000家全科医生的电子健康记录。
• 对象纳入标准：≥75岁，确诊2型糖尿病，至少6个月内降糖药未调整，最近6个月HbA1c<9%。
• 设计：自2010年1月至2019年2月，每月模拟一个“目标试验”，共110个“试验”，将患者视为多个“试验参与者”。
• 暴露定义：降糖药减量为基线时降糖药剂量减少≥50%或完全停药。
• 对照组定义：无减量（剂量未变、增加或减少＜50%）。
• 主要结局：3个月内全因死亡或住院（含急诊住院）复合结局。
• 次要结局：12个月内全因死亡或住院、单独死亡、单独住院及糖化血红蛋白升高（≥9%）。
• 调整变量：年龄、性别、多重共病指数（CCI）、多重脆弱指数（mFI）、既往医疗利用、HbA1c、糖尿病并发症、多药物并用等。
• 统计分析：采用多变量逻辑回归，计算风险差（RD）、调整相对风险（RR），并进行E值评估无测量混杂可能性。

此方法可最大限度模拟随机对照试验效果，减少选择偏倚和时间偏倚。

四、研究结果

研究人群基本特征

• 共纳入14483名独立患者，作为177314名“试验参与者”重复计数，基线时中位年龄80岁，女性占44.7%。
• 主要慢性病：高血压79.5%、心肌梗死13.6%、卒中12.8%、外周血管病18.7%、癌症18.4%。
• 中位多重共病指数6分，脆弱指数0.35，中位每日用药数8种。
• 降糖药类型以磺脲类或格列奈类（89.8%）和胰岛素(14.1%)为主。
• 降糖药剂量稳定，中位每日定义剂量（DDD）为1.0。

降糖药减量分组

• 6480名试验参与者归入减量组，88.8%为完全停用所有降糖药，11.2%为剂量大幅减少。
• 多数减量者减少磺脲类和胰岛素用量，同时非降糖口服药增加。

主要结局（3个月）

减量组3个月内全因死亡或住院风险显著高于对照组，调整后相对风险为1.33。

次要结局（12个月）

表明降糖药减量虽降低治疗强度，但伴有全因死亡风险明显升高及糖控恶化的趋势。

亚组分析

不同年龄、共病多寡、肾功能、糖尿病并发症状态的亚组均呈现类似趋势，减量组风险整体偏高。部分小样本亚组估计不显著，主要因统计效能限制。

敏感性和负面对照分析

• 通过计算E值提示单一未测量混杂因素影响需具备较强关联（E值1.99）才能解释观察结果。
• 负控制结局（肺炎）未见显著关联，提示结果不易被潜在残余混杂误导。
• 排除3个月和12个月内死亡患者后分析结果基本一致，显示稳健性。

研究流程图及亚组结果图

图1：研究流程图，展示纳入、分组和随访人数

图2：不同亚组中降糖药减量与主要结局风险关联

 

五、研究意义与临床启示

 

本研究结果与以往基于护理机构或认知障碍患者的降糖药减量观察研究略有不同，后者多未发现明显风险上升。当前研究基于真实世界大规模初级保健数据和严谨的目标试验模拟方法，首次揭示老年稳定型糖尿病患者降糖药大幅减量后，短期至中期出现死亡和住院风险的升高。

这提示临床实践中应谨慎减量，特别是对患者整体健康状况、预后及治疗目标充分评估。减量虽防止低血糖，但可能诱发代谢失衡或糖尿病控制恶化，引发动脉事件或其他并发症。尤其完全停用降糖药需慎重考量，可能更优策略为调整药物类型和剂量，或者简化胰岛素方案。

研究还提醒需要更高质量随机对照试验，验证降糖药减量策略是否真正安全有效，为老年糖尿病个体化管理提供实证支撑。

六、梅斯编辑点评

这项法国大规模真实世界研究，利用目标试验模拟创新设计，深入探讨降糖药减量的利弊，填补了老年糖尿病领域重要空白。结果警示我们降糖药“减量”并非总是安全的“更少更好”，而是需精细权衡患者的脆弱性和多重共病负担。尤其在初级卫生保健环境中，医生应结合临床判断与指南建议，慎重制定降糖治疗脱敏策略。后续研究尤其是高质量随机试验，期待为此临床困惑提供更明确答案。该文为老年糖尿病个体化治疗策划提供了重要参考，也提示我们对减量策略的严谨评估不可忽视潜在风险。

七、参考文献

1. Christiaens A, Cochard A, Tubach F, et al. Association between hypoglycaemic drug de-intensification, mortality and hospital admission in older adults with type 2 diabetes: a cohort study emulating a target trial. Age Ageing. 2025;54(6):afaf160. doi:10.1093/ageing/afaf160.

2. Hernán MA, Robins JM. Using Big Data to Emulate a Target Trial When a Randomized Trial Is Not Available. Am J Epidemiol. 2016;183(8):758-764. doi:10.1093/aje/kwv254.

3. American Diabetes Association Professional Practice Committee. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Care in Diabetes—2024. Diabetes Care. 2024;47(Suppl 1):S158-S178. doi:10.2337/dc24-S009.

4. Niznik JD, Zhao X, Slieanu F, et al. Effect of Deintensifying Diabetes Medications on Negative Events in Older Veteran Nursing Home Residents. Diabetes Care. 2022;45(6):1558-1567. doi:10.2337/dc21-2116.

（本文内容来源：Age and Ageing期刊，2025年第54卷第6期，文章编号afaf160，公开开放获取）